HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗的

1定义与诊断

1.1定义

由于病因不同，东西方慢加急性肝衰竭（ACLF）定义和诊断方面存在较大差异。在欧洲和北美，一般根据欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心（EASL-CLIF）的指南，将其定义为肝硬化患者发展的以急性失代偿、器官衰竭和高短期死亡率为特点的临床综合征；而亚太地区肝脏研究协会（APASL）定义为：对于具有代偿性肝硬化或非肝硬化慢性肝病患者基础上的急性直接肝脏损伤（嗜肝性病毒感染、活动性饮酒或药物诱导的肝损伤）所导致的肝衰竭。鉴于此，目前认为，不同ACLF定义下所选择的患者群体有所不同（图1）。

图1不同ACLF定义选择的患者群体不同

a，根据亚太地区肝脏研究协会（APASL）定义诊断的ACLF患者（绿色），根据欧洲肝脏研究协会-慢性肝衰竭（EASL-CLIF）定义诊断的ACLF患者（红色），同时符合这两种定义的患者（蓝色）。数据来自韩国的大量患者（1，例患者，其中1，例为有或无失代偿史的肝硬化患者），以及在欧洲进行的CANONIC研究8。b，两组患者的90天生存概率取决于ACLF诊断。欧洲的数据来源于CANONIC研究中未发表的结果（R.M.和CANONIC试验者未发表的观察结果）。

1.2病理学诊断

一般把病理病理学诊断作为金标准。东方型（以HBV感染为主）慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化基础上出现的大块、亚大块坏死病理特征，西方型（以酒精性为主）表现为酒精性肝纤维化、硬化基础上出现酒精性肝炎（alcoholichepatitis）病理特征。具体划分如下：

（1）HBV慢性肝炎基础上慢加急性肝衰竭：病理发现不同程度的界面性肝炎或肝纤维化，只要任何一个肝小叶内发现坏死面积1/3-2/3的亚大块或2/3的大块坏死即可诊断。

（2）HBV相关肝硬化基础慢加急性肝衰竭：病理发现假小叶结构，肝移植或尸肝整体解剖或大块肝脏病理发现超过15%范围的肝实质亚大块（15%-90%）或大块（90%）肝坏死。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的细胆管於胆（ductularcholestasis）和以ck7免疫组化染色阳性为特征的肝祖细胞旺盛再生。

（3）酒精性慢加急性肝衰竭：目前尚无找到特征性病理表现，一般认为均符合以下4条即可诊断：①病理发现肝纤维化或肝硬化结构；②并符合酒精性肝炎的病理诊断标准（如肝细胞气球样变性、Mallory小体、脂肪变性等典型特征）③明显的细胆管於胆；④肝祖细胞明显增生（ck7免疫组化染色阳性细胞明显增加）。

1.3临床诊断

由于组织学标本取样困难，临床诊断更为重要。

（1）APASL标准（年制定并在年修订）：①黄疸（血清胆红素水平≥5mg/dl）；②凝血障碍（国际标准化比率≥1.5或凝血酶原活性40％）；③在无论有无慢性肝病（包括肝硬化）史的患者中，肝衰竭发生于腹水和/或脑病产生4周内。此标准基于专家共识，未经过多中心、前瞻性、大规模队列的验证。

（2）中国标准（年制定并多次修订，与APASL大致相同，在总胆红素方面为正常值的10倍以上，而非APASL的5倍）：①黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；②出血倾向，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；③失代偿性腹水；④伴或不伴有肝性脑病；⑤极度乏力，有明显的消化道症状。

（3）EASL-CLIF联盟标准（形成于年）：①发生于肝硬化急性失代偿患者（入院30天内曾出现失代偿表现）；②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）；③或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I-II度肝性脑病。该项标准来源于欧洲29个肝病中心、为期9个月、入组例患者的前瞻性研究。在观察性队列研究中为最高等级的循证依据。

（4）世界胃肠病组织（WCG）标准（年制定，基于有循证依据支持的欧洲CLIF-OF标准，但考虑到东方存在的大量的非肝硬化人群）：①发生于慢性肝炎非肝硬化以及肝硬化人群（肝硬化人群包括代偿与失代偿患者）；②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）；③或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I-II度肝性脑病（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）。

2分期与分级

2.1分期

从慢性重症肝炎到慢加急性肝衰竭，我国学者一直有个早、中、晚的分期标准，但实际上是病情轻中重程度的分级标准。我们曾经提出了一个不同的分期方案，今与高志良教授的方案合并如下（图2）。不同分期具有不同的病理生理学特点，通过分期可以明确疾病发生、发展的过程（图3）并有利于采取针对性干预策略。

（1）坏死期：相当于慢加急性肝衰竭前期（Pre-ACLF），病理生理学特征是过度炎症反应，或称之为细胞因子风暴，大量肝细胞坏死是过度炎症反应的结果。（2）平台期：相当于慢加急性肝衰竭早中期，以免疫抑制、器官功能紊乱为病理生理学特征。过度炎症反应之后，会促使机体免疫系统向过度的代偿性抑炎反应综合症（CARS）过渡，导致系统性免疫抑制，表现为抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNFa水平降至正常，且免疫细胞分泌TNFa能力明显下降，外周血单核细胞的抗原提呈能力明显降低。此期最大的风险是感染，患者常常因为感染而导致疾病急转直下，进入终末期。

（3）终末期：相当于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭为病理生理学特征，中医病机为阴阳离决。

（4）恢复期：经过漫长的拉锯战，此期以肝细胞再生活跃为病理生理学特征，中医病机为邪衰正复。

坏死期和平台期是影响本病发生、发展的两个关键节点。如果应对得力，措施恰当，对降低HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）发生率，提高生存率至关重要。

2.2分级

（1）欧洲标准：对按照CLIF-OF诊断的慢加急性肝衰竭患者，通过衰竭脏器的数量将患者分为慢加急性肝衰竭I级、II级和III级。其中ACLFI级为单个脏器衰竭合并肾、神经损伤或者单个肾衰竭。I级死亡率在西方型25%为东方型（HBV）23%；II及西方型为35%，东方型为40%，III及西方型为70%，东方型为60%。

量化评分：CLIF-CACLFs=10*[0.33*CLIF-OFs+0.04*Age+0.63*Ln（white-cellcount）-2].

该项评分对慢加急性肝衰竭的严重程度进行量化评分，可以作为肝移植等候的一种有效排序方法，同时也是评价药物对慢加急性肝衰竭治疗有效性的一种量化评价指标。

该标准和量化评分系统源于如下规定：①肝衰竭：总胆红素（TB）12mg/dl；②凝血系统衰竭：INR2.5；③肾衰竭：血肌酐（Cr）2mg/dl；④神经系统衰竭：III度或以上肝性脑病；⑤循环系统：需要升压药维持血压；⑥呼吸系统：维持SaO%需要床边最高氧流量的氧气吸入或需要辅助呼吸。

表1EASL-CLIF联盟制定的脏器衰竭量化评分系统

器官/系统

1分

2分（ORvs得分=1）（95%CI）

Subscore=3*（ORvs得分=1）（95%CI）

肝脏

胆红素水平6mg/dl

6mg/dl≤胆红素水平≤12mg/dl[OR：2.6（1.6–4.3）]

胆红素水平12mg/dl*[OR：7.1（4.7–10.7）]

肾脏

肌酐水平2mg/dl

2mg/dl≤肌酐水平3.5mg/dl*[OR：3.8（2.3–6.3）]

肌酐水平≥3.5mg/dl或者肾替代*[OR：15.5（8.9–26.8）]

脑

West-Haven分级标准肝性脑病0级

West-Haven分级标准肝性脑病1-2级（OR：2.1（1.4–3.2））

est-Haven分级标准肝性脑病3-4级*，?[OR：9.7（5.9–16.1）]

凝血

INRof2

2≤INR2.5[OR：5.2（3.4–7.9）]

INR≥2.5*[OR：7.5（4.6–12.3）]

循环

MAP≥70mmHg

MAP70mmHg[OR：2.6（1.6–4.3）]

使用血管加压药*[OR：9.2（5.2–16.4）]

呼吸

PaO2/FiO或SpO2/FiO

PaO2/FiO2≤或SpO2/FiO2≤[OR：2.7（1.7–4.2）]

PaO2/FiO2≤*或SpO2/FiO2≤*，§[OR：6.4（3.1–13.2）]

（2）中国标准（移植于早、中、晚期划分方案）：①PTA30-40%，为轻度；②PTA20-30%，为中度；③PTA20%为重度。该分级为专家共识，未获得循证依据支持。同时只以凝血系统的严重度来评价整体的疾病，未考虑到肝外其它重要脏器衰竭对疾病严重度的影响。

参考文献（略）

编辑：海风

END

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