关于直接口服抗凝剂ICU医生需要知道的那些事
重症行者翻译组李慧
重症行者出品
抗凝是治疗血栓栓塞性疾病的基石。在重症监护病房（ICU），由于出血与血栓形成之间的平衡是微妙的，抗凝往往具有挑战性，而抗凝诱发的出血与不良结局有关。在这篇文章中，我们概述了关于使用直接口服抗凝剂（DOACs）治疗的患者，ICU医生需要知道的十件重要的事情。
1．使用DOACs的适应症
DOACs的主要适应症是它作为华法林的替代物，用于预防非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞，降低中风，出血和全因死亡的风险。DOACs也可用于静脉血栓栓塞症，与华法林相比，它引起的潜在的出血风险较低。DOACs的特点是起效快，半衰期短，对器官功能正常的患者具有预测的抗凝作用，并且不需要对治疗进行监测。
2．DOACs的种类
现用的药物包括达比加群，是选择性抗因子IIa分子，直接抑制凝血酶发挥抗凝作用，和三种直接抗Xa因子抑制剂，即阿哌沙班，依度沙班和利伐沙班，它们抑制凝血酶原酶复合物的Xa因子活性发挥抗凝作用。
3．半衰期和消除方式
当DOACs用于无器官衰竭患者，即非ICU患者时，DOACs表现出比华法林更可预测的药代动力学和药效学曲线。达比加群的半衰期约为15小时，其中80％通过肾脏途径消除，20％通过肝脏途径消除，而直接抗Xa因子抑制剂的半衰期约为10小时，30-40％经由肾脏途径消除，60-70％通过肝脏途径消除。
4．DOACs和器官衰竭
器官衰竭患者，由于DOACs的蓄积，具有潜在的出血风险。急性肾损伤时，当肌酐清除率（CrCl）降至15mL/min以下时，达比加群的半衰期延长至30h以上，而直接抗Xa因子抑制剂的半衰期增加约50％，约15-17小时，因为它们主要通过肝脏消除。在肝衰竭中，对DOACs的活性和消除知之甚少;然而，在肝硬化患者中，抗凝剂效应与健康个体差异很大。
5．减少吸收和肠肝循环
药物摄入后（2-6小时）或在肝功能衰竭的情况下早期给予活性炭可以作为减少吸收和减少肠肝再循环的手段。
6．DOACs监测
在临床上，ICU患者更易发展至严重的凝血障碍，这可以通过常规凝血试验和粘弹性止血试验（VHAs）进行评估。ICU患者监测DOACs的效果非常重要，以评估出血活动和风险。不幸的是，许多国际化凝血试验，比如国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）均受到非特异性升高的影响（如果有的话），因ICU患者更易发生凝血功能障碍，因此监测ICU患者DOACs的活性是复杂的。有效的特异性试验诸如使用稀释凝血酶时间和蛇静脉酶凝结时间监测达比加群活性以及抗IIa活性用于测定直接抗Xa因子抑制剂活性可以被考虑。这些试验尚未在凝血功能障碍或出血患者中得到验证，这就是为什么对ICU患者凝血功能障碍或出血的解释存在担忧。无论是通过血栓弹力/ROTEM?（更长的凝血时间）和血栓弹性描记/TEG?（更长的反应时间），DOACs患者的粘弹性止血试验均显示凝血时间增加，而这两种试验看起来似乎很有前景。
7．DOACs逆转
DOACs患者的大多数出血可以通过停药和器官功能支持，如肾脏功能支持来进行保守治疗。新鲜冰冻血浆不能逆转DOAC的抗凝作用，但可根据其引起的一般症状对症使用。严重出血时，要立即进行DOAC逆转，凝血酶原复合物（PCC）50IU/kg可能部分逆转DOAC的抗凝活性并恢复凝血酶的生成。然而，这样的话，血栓形成的风险可能增加，从而导致血栓栓塞并发症的风险增加。因此，我们建议根据临床情况使用滴定或重复剂量25IU/Kg来中和DOAC。
在年，仅在观察数据的基础上，单克隆抗体片段Idarucizumab被批准为严重出血和紧急情况下达比加群的特异性逆转剂。重要的是，近来关于Idarucizumab治疗患者的研究报道患者血栓栓塞并发症的风险增加了7%，30天死亡风险增加了19%。
8．ICU使用DOACs患者大出血的管理
ICU使用DOACs患者大出血应遵循治疗出血的标准方案进行处理，应特别注意早期手术控制。特殊处理包括（1）停药，（2）药物摄入后早期应用活性炭（最多6小时），避免额外吸收和肠肝循环，（3）监测抗凝活性，（4）消除正常化，（5）危及生命的出血，考虑使用PCC25-50IU/Kg或Idarucizumab中和（Fig.1）。尿毒症患者DOACs的消除提倡使用间歇性血液透析或连续性肾脏替代疗法，然而，效果不明，因此，不推荐常规使用任何形式的肾脏替代疗法增加DOACs的消除。氨甲环酸不能逆转DOACs的效果，但是可以根据适应症和禁忌症考虑在大出血（包括弥散性血管内凝血）中使用。
9．DOACs在ICU患者中的使用
关于ICU患者使用DOACs的数据很少。根据目前对DOACs的了解，ICU患者应避免使用该类药物，因为DOACs在许多患者体内活性和消除具有不确定性，ICU患者因器官衰竭（肝脏和肾脏）引起DOACs蓄积风险及其出血风险和手术风险。具有抗凝指征的ICU患者的抗凝标准仍然是推荐继续使用低分子肝素（LMWHs）抗凝。将来，有必要对ICU患者使用DOACs的监测和管理进行更多的研究。
10．恢复使用DOACs
对于有血栓栓塞并发症风险的患者，包括ICU患者，适当的抗凝治疗是至关重要的。当控制出血已经达到，抗凝应该尽可能在出血后的第一个24小时之内重新开始使用。由于ICU患者的出血风险和血栓形成风险之间存在微妙的平衡，因此患者在ICU治疗期间推荐使用LMWHs，而不推荐使用DOACs，而患者转出ICU，病情稳定后可使用DOACs抗凝，此时出血和血栓形成的风险均较低（Fig.1）。
李慧
