作者：张文勇沈秀娟徐闻涛王佩俞曦吴燕邵伟丁善文
作者单位：江医院
本文发表于《肝脏》第20卷第2期年1月31日版“病例报道”
患者，男，36岁，因“食欲不振伴乏力、尿黄渐加重1月，意识不清3天”于年8月18日入院。患者于20余年体检查出HBV-M：HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性；肝功能正常。不定期检查肝功能未见异常，近十年数次检查HBV-DNA定量均在检测下限以下（5.0*10^2IU/ml）。患者最近一次检查时间为年6月，当时肝功能正常，HBV-DNA5.0*10^2IU/ml。患者于7月初开始服用生首乌治疗脱发，7月下旬开始出现食欲下降，伴乏力、尿黄，症状逐渐加重，出现不适后患者停用制首乌。8月医院，查肝功能显示明显异常，医院治疗（具体用药不详），病情仍进行性加重。8月15日患者出现意识不清、烦躁、胡言乱语，虽予以脱水、降血氨等措施，症状仍无改善。8月18日患者转至我院治疗。发病以来，患者无发热、皮下及腔道出血。既往患者无高血压、糖尿病等慢性疾病史，无长期大量饮酒史及近期酗酒史。查体：神志不清，呼之不应，偶有烦躁，皮肤无瘀点、瘀斑，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤、巩膜重度黄染，球结膜轻度水肿，心肺听诊无特殊。腹部平软，肝肋下未及，剑突下3.0cm，质Ⅱ°，脾肋下未及，肝相对浊音界位于右锁骨中线第Ⅵ肋间，腹部移动性浊音阳性，双下肢无水肿，四肢肌张力正常。入院时辅助检查（本院）：血常规：白细胞12.4*10^9/L，中性粒细胞比率74.9%，血小板，*10^9/L；高敏感C-反应蛋白：2mg/L；血氨：umol/L；凝血酶原活动度：13.0%；肝功能生化：总胆红素.7umol/L，结合胆红素.8umol/L，谷草转氨酶U/L，谷丙转氨酶U/L，白蛋白26.8g/L，球蛋白36.9g/L，碱性磷酸酶U/L，r-谷氨酰转肽酶63U/L；腹部CT：腹腔积液，脂肪肝，肝右叶囊性灶。入院后给予减轻肝脏炎症坏死、抗氧化、退黄、减轻脑水肿、利尿、抗生素、糖皮质激素、输注白蛋白等措施，并予以血浆置换联合持续性血液滤过人工肝支持措施。患者入院后病原学检查：HBV-M：HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA定量5.0*10^2IU/ml；甲、丙、戊型肝炎病毒血清学指标均为阴性；自身免疫性肝炎抗体系列均为阴性。这些结果显示患者乙肝病毒仍处于非活动性时期，结合患者发病前半月内曾服用制首乌，考虑患者诊断为“慢加亚急性肝衰竭”。虽经积极抢救治疗，患者病情仍进行性加重，于8月21日死亡。
讨论本例患者发现HBsAg阳性20余年，肝功能一直正常，HBV-DNA定量均处于检测不到水平。根据我国版慢性乙肝防治指南的诊断标准，该患者应诊断为“非活动性HBsAg携带”。患者在发病前半月内服用制首乌，进而出现肝脏严重损害致肝功能衰竭直至死亡，故而考虑患者肝衰竭原因与服生首乌密切相关。
何首乌是常用的一味中药，由于其具有补肝肾、益精血、壮筋骨、乌须发之功效，在临床中应用甚广。近年来用于治疗斑秃、脱发、高血压、高血脂症、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病。自上世纪九十年代以来，因服用首乌制剂致肝损伤病例已屡见报道，不胜枚举。近几年报道如刘茵等报道一例男性患者因服用制何首乌免煎颗粒致药物性肝损害，治疗一月后痊愈。作者通过检索—年被中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊数据库所收录有关何首乌致肝损害的文献，共59篇，报告病例例，其中例为生首乌或何首乌制剂所致，1例为制首乌致[1]。燕玉清报道一例男性患者持续口服小剂量何首乌（每日4g），3个月后出现明显肝脏损害，经治疗7天后肝功能复常[2]。此前，有关大剂量（50-g/d）何首乌致肝损害病例已见报道[3-5]。何蓉报道一例女性患者产后服用何首乌后半月余出现肝功能损害，经治疗肝功能复常[6]。胡永成等报道一例男性患者因慢性肾小球肾炎服用中药“首乌延寿片”(主要成分为制何首乌干浸膏)，治疗1个月后出现乏力、尿黄，检查发现肝功能明显异常，诊断为“药物性肝炎”，治疗后肝功能复常[7]。缪叶军等报道2例女性患者服用何首乌（一例为制首乌，一例为生首乌）出现药物性肝炎，两例患者均治愈[8]。孙震晓等通过检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文摘数据库及维普中文科技期刊文献数据库，收集到l年至年国内文献报道的与何首乌及其制剂相关药物性肝损害病例35例（有效病例），症状较轻者停药后自愈，大部分患者经保肝治疗治愈，其中好转2例，治愈33例[9]。有关何首乌导致肝损害的动物实验也有报道。李奇等对大鼠采用亚急性毒性试验，研究比较生何首乌、制何首乌的毒性作用，发现两者均可造成肝脏、肾脏、肺脏的损伤，且生何首乌毒性大于制何首乌；研究还发现肝功能生化指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶对何首乌肝损伤不敏感，提示何首乌存在亚临床肝损害的可能性[10]。耿增岩等通过动物实验研究发现长期给予大剂量制何首乌对大鼠肝脏仅造成轻微损害，认为何首乌致肝损害与剂量及用药时间有关，制何首乌在临床用量范围(6-12g)可以放心使用[11]。
查阅既往的文献报道，尚未见何首乌相关肝损害死亡病例。我院近十余年收治的何首乌相关药物性肝炎/肝损害患者，也未见死亡病例。既往的何首乌肝损害病例均没有合并嗜肝病毒感染。我们分析认为本例患者死亡原因可能与何首乌直接导致的肝脏损害及其介导的免疫性肝脏损害有关，尤其是与后者密切相关。该患者为“非活动性HBsAg携带”病人，在服生首乌之前肝功能一直正常，在服用生首乌之后出现肝脏明显损害，且迅速发生肝功能衰竭，直至死亡。我们认为何首乌对肝脏的损害虽然主要与何首乌本身含有的化学成分及其在体内的代谢产物有关[12]，可能还有其介导的免疫反应的参与。免疫反应激活之后，增强了患者免疫系统对HBV的识别，打破了患者原先HBV免疫耐受状态，进而导致了免疫系统对被感染肝细胞的清除反应。因免疫清除反应过强，大量肝细胞坏死，导致了肝功能衰竭。
该病例提示了合并乙型肝炎病毒等嗜肝病毒感染的患者同时服用何首乌可能导致严重肝脏事件的发生。该患者的死亡再一次敲响了何首乌安全性的警钟，关于何首乌的肝损害作用，已得到医学界一直的认同。有关何首乌致肝损害的剂量、用药时间，尚未见系统的研究报道。强烈呼吁有关药品管理部门重新评价何首乌及其制剂的安全性，加强对何首乌及其制剂的管理，制定何首乌的用药规范。
参考文献
[1]刘茵，胡振斌，王秀峰.制何首乌免煎颗粒致肝损害1例报告及文献复习.中西医结合肝病杂志，，23（3）：-.
[2]燕玉清.持续小剂量口服何首乌致肝损害一例.华北国防医学，，23（5）：41.
[3]张栩，丁向春，杨岩，等．口服何首乌致肝脏损害6例报告．宁夏医学院学报，，22(2)：—．
[4]叶亲华．服用何首乌致急性中毒性肝病1例．中国中西医结合杂志，1，16(12)：．
[5]邵泽勇．何首乌致肝损害2例．浙江中西医结合杂志，，13(11)：-．
[6]何蓉.何首乌致产后肝损害1例.西部医学，，21（5）：.
[7]胡永成，李惠珍，陈蕊丽.何首乌致药物性肝炎1例.医药导报，，31（4）：.
[8]缪叶军，恽芸蕾.何首乌致药物性肝炎2例.中国药物应用与监测，，lO（1）：61-62.
[9]孙震晓，张力.何首乌及其制剂相关肝损害国内文献回顾与分析.药物不良反应杂志，，12（1）：26-29.
[10]李奇，赵奎君，赵艳玲.大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究.环球中医药，，6（1）：1-7.
[11]耿增岩，陈金铭，于德红.制何首乌对大鼠肝损伤的实验研究.时珍国医国药，，21（4）：6-7.
[12]毕凤兰.何首乌及制剂肝损害不良反应机理分析.齐鲁药事，，31（12）：-.
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