论著
骨髓间充质干细胞通过改变白细胞介素17产生及调节性自然杀伤T细胞的比例来减轻急性肝损伤
毕研贞译；陈煜审校
（NedaMilosavljevic,etal;MesenchymalStemCellsAttenuateAcuteLiverInjurybyAlteringRatioBetweenInterleukin17ProducingandRegulatoryNaturalKillerTCells.LiverTransplantation.;23(8):-）
间充质干细胞（MSCs），因其免疫调节特性被认为是治疗免疫介导的急性肝衰竭的新型药物。在急性肝损伤中，尽管已知MSCs可以调节T淋巴细胞的激活，但它们调节中性粒细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和主要的产生白细胞介素（IL）17的细胞的能力仍然是未知的。通过使用两种成熟的中性粒细胞和NKT细胞介导的急性肝衰竭（由四氯化碳和α-半乳糖苷酰胺诱导）的小鼠模型，我们研究了急性肝损伤期间MSCs参与IL17信号传导的调节的分子和细胞机制。单次静脉注射MSCs可以通过旁分泌吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的方式减弱急性肝脏炎症和NKT细胞的肝毒性。在MSCs治疗的小鼠中可以观察到血清炎性IL17的水平降低和免疫抑制性IL10的水平增加、肝脏中产生白细胞介素17的自然杀伤T（NKT17）细胞的数量减少和产生叉头型转录因子3（FOXP3）阳性的IL10的自然杀伤T调节细胞（NKTreg）的数量增加。MSCs没有显著改变损伤肝脏中产生IL17的中性粒细胞、CD4阳性和CD8阳性T淋巴细胞的总数。注射间充质干细胞条件培养基（MSC-CM）可以升高肝脏中NKTreg/NKT17比率、减轻体内肝脏炎症并显著降低体外NKT细胞的肝毒性。这种现象在IDO抑制剂1-甲基色氨酸应用后完全消失。综上所述，MSCs以旁分泌IDO的方式改变NKT17/NKTreg比值并抑制NKT细胞的肝毒性，这也许是一种治疗IL17介导的肝脏炎症的新方法。
白细胞介素（IL）17在免疫性肝病的发病中起着重要作用。酒精性肝病患者血浆IL17水平明显升高，而产生IL17的T淋巴细胞和中性粒细胞则导致酒精性肝硬化和肝炎患者肝脏的炎性浸润。IL17是中性粒细胞诱导的炎症反应所致肝损伤的关键调节因子。肝组织中IL17表达升高及血清IL17水平升高与肝细胞损伤的严重程度相关，也与在急性肝衰竭的T细胞模型中存在表达IL17的CD4+T和CD3+NK1.1+自然杀伤T（NKT）细胞相关。IL17的过度表达会导致大量肝细胞坏死，而阻断IL17信号显著改善急性肝脏炎症，表明阻断IL17/IL17R信号传导途径可能代表了一种新的治疗暴发性肝炎的方法。
间充质干细胞（MSCs）是成体干细胞，可在几乎所有出生后的器官，包括在肝脏中找到。MSCs可通过细胞间直接接触或通过分泌可溶性因子来改变免疫应答。由于它们的免疫调节特性以及其分化成肝细胞的潜力，MSCs可以被认为是治疗急性肝衰竭的新型治疗剂。众所周知MSCs可以调节T淋巴细胞、专职抗原呈递细胞（树突细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞）和自然杀伤细胞的增殖、活化和效应功能，但是MSCs对于在急性肝损伤过程中主要分泌IL17的效应细胞（中性粒细胞和NKT细胞）的调节功能仍然是未知的。
通过使用两种成熟的中性粒细胞和NKT细胞介导的急性肝衰竭（由四氯化碳和α-半乳糖苷酰胺诱导）的小鼠模型，我们研究了急性肝损伤期间MSCs参与IL17信号传导的调节的分子和细胞机制。
我们提供的证据表明，一次静脉注射MSCs以旁分泌吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的方式减轻急性肝脏炎症。并且这种效应伴随着血清IL17水平降低和IL10水平增加，肝脏中产生IL17的NKT17细胞的数量减少和产生FOXP3+IL10的NKTreg的数量增加。
材料和方法
细胞
从C57BL/6小鼠骨髓分离的小鼠MSCs购自Gibco（目录号S2-01）。细胞维持在含有10%热灭活胎牛血清（FBS）、IU/mL青霉素G和μg/mL链霉素的DMEM培养基中，在37℃、5%CO2培养箱中培养。在整个实验中使用来自第6代的MSCs。人肝细胞癌细胞系HepG2（ATCCHB-）维持在含10%FBS的DMEM培养基中，在37℃、5%CO2培养箱中培养。
间充质干细胞条件培养基的制备
将MSCs以10,个/cm2的密度接种。为了收集间充质干细胞条件培养基（MSC-CM），首先培养MSCs在含血清的完全培养基中，并在37℃，5%CO2的潮湿空气中培养。在达到80%融合度时，将细胞用1×磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，然后将培养基换成无血清培养基。48小时后，收集培养基，13,g，4℃离心10分钟，80℃保存备用。
IDO的药理学抑制作用
将MSCs在含有1mM1-甲基-DL-色氨酸（一种IDO酶活性抑制剂）的培养基中培养48小时。
动物
8-10周龄雄性野生型C57BL/6小鼠用于诱导急性肝损伤。小鼠被饲养在塞尔维亚克拉古耶瓦茨克拉古耶瓦茨大学医学院的动物房中。所有程序均按照“实验动物护理原则”和“实验动物护理和使用指南”的指导原则进行，所有动物根据“实验动物护理和使用指南”中列出的标准接受人道关怀（国立卫生研究院出版物86-23,修订版）。所有的实验都得到了塞尔维亚克拉古耶瓦茨克拉古耶瓦茨大学医学院的动物伦理审查委员会的批准。将小鼠饲养在具有12小时光照周期的恒温的环境中，并且随意地给予标准实验室食物和水。我们使用了每组10只小鼠。
急性肝损伤和肝坏死的诱导
CCl4（Sigma-Aldrich）和玉米油（Sigma-Aldrich）以1：1的比例和2mL/g的剂量单次腹腔注射使用。所有对照小鼠仅注射玉米油。相应的，给小鼠静脉一次注射溶于μL盐水中的α-GalCer（50μg/kg）。对照动物仅注射盐水。在CCl4/玉米油注射后24小时或在静脉内注射α-GalCer16小时后测量血清水平的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转氨酶（ALT）。
间充质干细胞的干预
此外，在CCl4或α-GalCer给药后立即静脉注射5×的MSCs至小鼠中。
肝损伤的组织学分析和半定量的评估
如前所述进行肝损伤的组织学分析和半定量测定。简言之，将分离的肝脏固定在10%磷酸盐缓冲的福尔马林中，包埋在石蜡中，在不同的深度连续切割4mm厚的组织切片并放在载玻片上。切片用苏木精-伊红（H＆E）染色并在配备有数字照相机的光学显微镜下低倍（×）观察。
使用AutodeskAutoCAD9软件应用程序对坏死区域进行量化，以进行评价和绘图。拍摄肝组织切片，并将组织样本的每张照片导入到新创建的AutodeskAutoCAD9.dwg文件中。使用“折线”工具，在整个样本周围（用A标记）和照片中的每个坏死区域周围（用B标记）画出“折线”区域。然后，确定绘制区域的表面积。首先，确定A区域的表面积，然后确定每个B区域（逐个）的表面积。每个绘制区域的表面区域在AutodeskAutoCAD程序中显示为无单位的数字。在检查全部肝组织切片的全部照片后，通过使用公式N=Bt×/At计算坏死面积的百分比，其中N是整个组织切片中坏死面积的百分比（%），At（A的总数）是整个组织切片中样品表面积的总和（At=A1+A2+...+An，其中n是照片的数量），Bt（B的总数）是坏死的总和在整个组织切片（Bt=B1+B2+...+Bm，其中m是标记的坏死区的数目）中的表面积。
血清细胞因子的测定
根据说明书，使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定IL17，肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL10的浓度。CCl4给药后24小时或α-GalCer注射后2小时采集血液样品、安乐死处死小鼠，腹主动脉采集血样。离心分离血清并储存在-80℃。
MSC衍生的免疫抑制因子的测量
根据制造商的说明使用ELISA试剂盒（NeoBioLab）测定血清的IDO含量。根据制造商的说明使用ELISA试剂盒（MN）测量血清中肝细胞生长因子（HGF）和前列腺素E2（PGE2）的水平。
肝脏单核细胞的分离与流式细胞分析
如先前所述分离肝内单核细胞（MNC）。在CCl4/玉米后干预24小时或α-GalCer注射后2小时后，根据各种细胞表面和细胞内标记用流式细胞术筛选肝MNC。简言之，将分离的MNC与鼠类抗小鼠CD3、CD4、CD49b、CD8、CD25、CD45、淋巴细胞抗原6复合物基因座G（Ly6-G）和能与异硫氰酸荧光素、藻红蛋白、叶酸素叶绿素蛋白或别藻蓝蛋白结合的CD11b单克隆抗体一起孵育，按照制造商的说明书进行操作。来自肝脏的MNC使用固定/透化试剂盒和缀合的抗小鼠单克隆抗体（BDBioscience）同时对细胞内IL17和IL10进行染色。对于细胞内细胞因子染色，用50ng/mL的佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）和ng/mL的离子霉素刺激细胞5小时，并加入莫能霉素（BDBiosciences）。将细胞固定在固定/破膜剂中，用0.1%皂苷打孔，并用荧光抗体染色。FOXP3的细胞内染色使用固定/破膜缓冲液试剂盒（BDBioscience）按照制造商的说明进行。孵育后，用含有0.01%叠氮化钠的磷酸缓冲盐水洗涤细胞2次，然后固定在μl固定溶液（10g/L多聚甲醛，1%二甲砷酸，6.65g/L氯化钠，0.01%叠氮化钠）。流式细胞分析在流式细胞仪上进行，并使用Flowing软件进行分析。
NKT细胞的分离
根据制造商的说明，通过磁性细胞分选从肝MNC分离NKT细胞。来源于肝的MNC的单细胞悬浮液用抗天然杀伤蛋白46（NKp46）、CD45R、CD8a、CD、T细胞受体γδ（TCRcd）和单克隆抗生物素抗体结合的混合物来标记。随后细胞通过MACS柱，将标记的细胞选出，将其置于MACS分离器的磁场中。在第二步中，NK1.1+NKT细胞用与APC结合的单克隆抗小鼠NK1.1抗体和与单克隆抗小鼠抗APC抗体结合的磁珠标记。通过FACS分析检查分离的NKT细胞的纯度。然后将分离的NKT细胞用于共培养实验和细胞毒性测定。
间充质干细胞和NKT细胞的共培养
在体外单独培养的NKT细胞用α-GalCer（ng/mL）刺激，0.4mm的多孔transwell系统可以把MSC进行物理隔开。在所有实验中均包括不含α-GalCer刺激的NKT细胞的对照组。对于共培养组，将NKT细胞置于下室（24孔）中，并将MSCs以10：1的比例接种在transwell插入物中。培养48小时后，收集活化的NKT细胞用于流式细胞术分析或细胞毒性测定。
细胞毒性测定
使用HepG2细胞（4×HepG2细胞/孔）作为α-GalCer-、α-GalCer+MSC-、a-Gal-Cer+MSC-CM-、a-GalCer+MSC-CM+1-MT-、a-GalCer+MSC-CM+1-MT等不同处理组的小鼠中分离的NKT细胞的靶标。使用10：1的效应物与目标比例（E：T比率），将16孔板置于细胞功能分析仪中，并在37℃和5%CO2下记录阻抗测量持续6小时。实时监测NKT细胞介导的肿瘤细胞死亡，并通过细胞指数降低来显示。使用RTCA软件1.2版分析数据。
统计分析
使用SPSS20.0版进行统计分析，数据表示为均数（SEM）±标准差。统计学显着性由t检验确定，并且在必要的情况下使用Mann-WhitneyU检验，假定P0.05有统计学意义。
结果
单次间充质干细胞注射明显改善CCL4诱导的急性肝损伤、肝脏炎症细胞浸润和血清IL17水平
转氨酶（图1A）、肉眼观察和组织学检查（图1B），都发现静脉内注射MSCs显著减弱了CCl4诱导的肝毒性。CCl4+MSCs处理的小鼠与仅接受CCl4处理的小鼠相比，血清AST（P=0.）和ALT水平（P=0.）显著降低（图1A）。肉眼观察，CCl4处理的小鼠的肝脏显得较大并且表面苍白和不规则，提示严重的肝细胞损伤。在MSCs处理的动物中CCl4诱导的肝脏表面损伤变化显著减弱。CCl4加MSCs处理的小鼠肝脏表面光滑，质地柔软，类似于对照动物的肝脏（图1B，上图）。
组织学检查证实了这些发现（图1B，中图）。CCl4处理的小鼠的肝切片显示广泛的坏死区域，具有标准的形态学特点（即：结构损失、空泡形成、核溶解和嗜酸性粒细胞增多）。CCl4处理的小鼠广泛肝损伤的特征在于大部分肝细胞的大量凝固性坏死和细胞质水肿。相反，在接受MSCs的CCl4处理的小鼠中仅有几个的坏死组织区域，坏死区域的总面积显著减小（图1B，下图左侧;P=0.）。
CCl4诱导的肝细胞损伤伴随着肝小叶内和中央静脉和门静脉周围的白细胞的广泛浸润，表明正在进行的炎症过程。如图1B所示（右下图），在接受MSCs的CCl4处理的小鼠中，肝脏中CD45+白细胞的浸润显著降低（图1B，右下图;P=0.04）。
CCl4+MSCs处理的小鼠中的炎性损伤减少与IL17的水平相关（图1C）。CCl4+MSCs处理的小鼠的血清IL17水平显著低于仅用CCl4处理的动物（P0.05），引发肝毒性的TNFα水平较低（P=0.03），血清中的免疫抑制和保肝的IL10水平显著升高（P0.04）（图1C）。
图1.MSCs改善CCl4诱导的急性肝损伤。（A）血清AST和ALT水平（B）肝脏的肉眼外观和代表性H＆E染色小鼠肝脏（上图;放大倍数×10和×40）；流式细胞术测定，AutodeskAutoCAD9软件估计的肝损伤的半定量测定（下图左侧）；肝脏中CD45+白细胞总数（下图右侧）（C）血清中细胞因子的水平，数据以均数±标准差表示，每组10只小鼠，*P0.05，**P0.01。
MSCs显著降低CCL4处理的小鼠肝脏中产生IL17的NKT细胞的数量，但不改变产生IL17的中性粒细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞的数量
为找出CCl4诱导的肝损伤中MSCs依赖性的IL17驱动的炎症调节的细胞靶标，采用流式细胞术肝内白细胞进行的分析。从CCl4处理的小鼠获得的肝内中性粒细胞和MNC的细胞内染色显示受损的肝脏中产生IL17的绝大多数炎性细胞是NKT细胞。因此，MSCs介导的CCl4诱导的肝损伤中IL17水平的下降主要是由于肝脏中产生IL17的NKT细胞下调产生的结果。与仅用CCl4处理的动物相比，CCl4+MSC处理的小鼠中产生IL17的NKT细胞（CD3+CD49b+）（P=0.04）的数目显著较低（图2A）。相反，在CCl4和CCl4+MSC处理的小鼠之间，肝内生成IL17的中性粒细胞（CD45+Ly6-G+）（图2B）、CD4+和CD8+的T淋巴细胞（CD3+CD49b-）总数没有显着差异（图2C，D）。
图2.MSC减少CCl4处理的小鼠肝脏中产生IL17的NKT细胞的聚集。（A）产生IL17的CD3+CD49b+NKT细胞的总数（B）CD45+Ly6-G+中性粒细胞（C）CD3+CD49b-CD4+和（D）CD3+CD49b-CD8+T细胞的总数，在CCl4和CCl4+MSC处理的小鼠中。数据以均数±标准差表示;每组10只小鼠，*P0.05。
NKT细胞依赖性急性肝衰竭模型中，MSCs减少而IL17+NKT细胞总数及FOXP3+IL10+NKT细胞增加
因为我们已经证明MSCs主要通过影响NKT细胞中IL17的产生来显着减弱IL17介导的急性肝炎，所以我们在α-GalCer诱导的肝损伤中进一步研究了这种现象，这是一种由GalCer激活肝脏NKT细胞的成熟的急性肝衰竭模型。
转氨酶检测和组织学检查证实了单次静脉内应用MSCs显著降低NKT细胞依赖性肝损伤。如图3A所示，在α-GalCer处理的小鼠中，MSCs显着降低血清ALT水平（P=0.04）和AST水平（P=0.01），其与肝细胞坏死明显减少相关（图3B）。
细胞内染色显示MSCs处理显著减少肝内NKT细胞中所有炎性细胞因子（IL17、干扰素γ[IFNγ]、IL4）的产生，并且大部分NKT细胞产生IL17（图3C）。因此，MSCs减少了肝内产生IL17的NKT细胞的总数（P=0.02;图3D），并下调了血清IL17水平（P=0.04;图3E）。
有趣的是，a-GalCer+MSC处理的小鼠肝脏中产生IL17的NKT细胞数量减少伴有显著增加的FOXP3+IL10+的调节性NKT细胞（P=0.04;图3E），表明MSCs介导的保护作用与其调节肝脏内产生IL17的自然杀伤T（NKT17）细胞和调节性NKT细胞之间平衡有关。
间充质干细胞显着降低肝NKT细胞的肝毒性
为了进一步证明MSCs抑制NKT细胞中IL17产生的与其直接诱导肝细胞损伤的能力相关，
我们通过使用xCELLigence系统监测实时细胞毒性来分析NKT细胞的体外细胞毒性。如图3G所示，从α-GalCer+MSC处理的小鼠分离的NKT细胞比仅用α-GalCer处理的小鼠分离的NKT细胞对HepG2的细胞毒性显着减弱（P=0.03），表明MSCs处理显著降低肝内NKT细胞的肝脏毒性。
图3MSCs处理减弱了IL17+NKT细胞的肝毒性，并增加了NKT细胞依赖性急性肝衰竭模型中保护性FOXP3+IL10+NKT细胞的数量。（A）血清AST和ALT水平和（B）代表性H＆E染色的小鼠肝脏（C）NKT细胞群体中产生IL17、IL4和IFNc的细胞百分比（D）肝中产生IL17的NKT细胞的总数（E）血清IL17水平（F）肝脏产生IL10的FOXP3+调节性NKT细胞的总数（G）由xCELLigence系统获得的结果显示从用α-GalCer和MSCs处理的小鼠中分离的肝NKT细胞的细胞毒性降低。数据以均数±标准差表示，每组10只小鼠，*P0.05。
间充质干细胞影响NKT细胞产生IL17的能力
利用双层培养来研究MSCs抑制NKT细胞分泌IL17及减弱其肝毒性，共培养在transwell系统中进行，其中MSCs和肝NKT细胞被允许可溶性分子相互渗透的膜分离。
细胞内染色显示在transwell系统中跟MSCs双层培养的a-GalCer活化的体外NKT细胞的IL17表达量明显下降（P=0.02）（图4A），表明MSCs以旁分泌方式减少NKT细胞中IL17的产生。
为了直接证明MSCs在体内抑制NKT细胞产生IL-17是可溶性因子在起作用，给小鼠静脉内给予MSC-CM，其效果与注射MSC后观察到的相似。静脉注射MSC-CM显著下调α-GalCer处理的小鼠血清AST水平（P=0.02）和ALT水平（P=0.01;图4B）并减轻肝细胞损伤（图4C）。此外，MSC-CM干预后可明显降低肝内产生IL17的NKT细胞的总数（图4D），并显著增加α-GalCer处理小鼠肝脏中FOXP3+IL10+调节性NKT细胞的数量（P=0.04）（图.4E）。这些证实MSCs以旁分泌的方式影响IL17和IL10的产生以及FOXP3在NKT细胞中的表达。
MSC介导的NKT细胞肝毒性衰减依赖IDO
由于越来越多的证据表明，在MSCs分泌的可溶性因子中，IDO、PGE2和HGF是MSCs抑制免疫细胞产生细胞因子的重要介质，这些免疫抑制因子在MSCs处理的急性肝损伤小鼠血清中的表达如图（图4F）。在α-GalCer+MSC处理的小鼠中，IDO的血清水平显著升高（P=0.03），但PGE2和HGF的水平在MSC处理和未处理的急性肝衰竭小鼠中没有差异。
与体内的结果一致，MSC-CM在体外也显著降低NKT细胞的肝毒性（P=0.03）（图4G），证实MSCs以旁分泌方式减弱NKT细胞的肝毒性。重要的是，抑制IDO活动后MSC-CM的保肝能力完全消失。含有IDO抑制剂（1-MT）的MSC-CM不能减弱肝NKT细胞对HepG2细胞的毒性，表明MSCs介导的NKT细胞肝毒性的减弱是IDO依赖性的。
图4MSCs以旁分泌IDO的方式影响NKT细胞产生IL17的能力。（A）在transwell系统中与MSCs共培养的产生IL17的NKT细胞的百分比（B）血清AST和ALT水平（C）具有代表性的H＆E染色的肝脏（D）浸润肝脏的产生IL17的NKT细胞的总数和（E）从α-GalCer和α-GalCer+MSC-CM处理的小鼠获得的产生IL10的FOXP3+调节性NKT（F）α-GalCer和α-GalCer+MSC处理的小鼠血清IDO，PGE2和HGF的水平（G）xCELLigence系统测定NKT细胞体外对HepG2细胞的毒性。数据显示为每组10只小鼠的均数±标准差，是2个独立的实验的汇集，*P0.05。
讨论
NKT细胞在小鼠肝脏中存在最多，是急性肝功能衰竭发病机制中的主要效应细胞。产生IL17的NKT细胞被称为NKT17细胞，以转录因子RAR相关的孤儿受体γT（RORcT）表达为特征，被认为是急性肝炎发病机制中主要的IL17产生细胞群。此外，对于中性粒细胞、CD4+和CD8+T细胞介导的肝毒性IL17信号通路也是重要的。基于以上研究，我们发现MSCs下调血清IL17水平来减轻急性肝损伤，主要是MSCs抑制肝NKT细胞中IL17产生的结果，而中性粒细胞和T淋巴细胞的IL17分泌没有明显改变。
用α-GalCer激活的NKT细胞迅速产生IL17，继而影响肝脏中其他免疫细胞的浸润。因此，移植MSCs和注射MSC-CM通过减弱肝脏NKT细胞产生IL17的能力，然后减少CCl4损伤的肝脏和α-GalCer损伤的肝脏中炎性细胞的浸润（图1B，3C和4D）。这些发现表明，MSCs可能以旁分泌的方式抑制NKT17细胞，并且细胞与细胞之间的接触对于调节肝脏中的IL17途径不是必须的。
在α-GalCer诱导的肝脏损伤过程中，IL10产生的FOXP3+调节性T细胞（Tregs）被募集到肝脏，从而抑制肝脏炎症和免疫反应。众所周知，Th17和Tregs显著影响急性肝炎的预后，Treg/Th17比值失衡通常与肝炎进展有关。因此，我们发现MSCs抑制肝脏中NKT17细胞的同时，伴随着产生肝保护性FOXP3+IL10的NKT调节性细胞的增加（图3D）和免疫抑制性IL10的血清水平升高（图1C），表明MSCs治疗急性肝炎的保护作用与调节肝脏内的NKT17和NKT细胞的平衡有关。
炎症疾病的改善与Th17细胞的丧失以及外周血和发炎组织中免疫抑制性T调节细胞部分的增加有关。IDO是一种有效的免疫抑制酶，已经被确定为一种关键的分子开关，可以刺激Tregs的免疫抑制特性，同时阻断Tregs重编程为产生IL17的效应T细胞。IDO抑制或遗传缺失可在体外和体内导致Tregs减少和Th17分化增加。
在Th1和Th2条件下，IDO在人类MSCs介导的免疫调节中起关键作用，而小鼠MSC具有较低的IDO活性并且通常使用诱导型一氧化氮合酶来介导免疫调节。然而，在Th17条件下，小鼠MSC不产生一氧化氮，并且其免疫抑制作用通过产生其他介质（包括IDO）而介导。MSCs能够以IDO依赖的方式抑制效应Th17细胞的产生，IDO抑制剂可以用来解除MSC抑制Th17分化的作用。根据这些结果，我们发现在急性肝损伤中MSCs上调NKTreg/NKT17的比率、增加血清IDO水平和减弱NKT细胞肝毒性是IDO依赖性的。
综上所述，MSCs以旁分泌IDO的方式改变NKT17/NKTreg比例并抑制NKT细胞的肝毒性，这也许是一种治疗IL17介导的肝脏炎症的新的方法。
（本文编辑：赵春燕）
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