肝肾综合征(hepatorenalsyndrome,HRS)是严重肝病患者病程后期出现的功能性肾衰竭,肾脏无明显器质性病变,是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征。目前,多将HRS归为急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)的一种特殊类型,占住院肝硬化合并AKI患者的20%左右。患者合并HRS,提示预后不良。因此,一旦诊断HRS,及时给予合理的治疗对改善患者预后极为重要。
1HRS的诊断
国际腹水俱乐部(internationalascitesclub,ICA)于年制定了HRS的诊断标准,并于年对其进行修订(表1),根据其临床特点和预后将HRS分为2型:Ⅰ型为肾功能突然恶化、血清肌酐(serumcreatinine,sCr)在2周内增至基线值的2倍或以上,并超过μmol/L(2.5mg/dL)。多发生于住院患者,常有诱发因素,如自发性细菌性腹膜炎;Ⅱ型为缓慢、进行性肾功能减退,多发生于难治性腹水患者。年ICA再次修订了HRS的诊断标准(表2),将sCrμmol/L临界值从HRS诊断标准中剔除,并将HRS归为AKI的一种特殊形式即HRS-AKI,同时取消诊断I型HRS所需的2周时间窗以及截断值2.5mg/dL。因此,HRS-AKI目前的诊断标准为:肝硬化腹水患者满足ICA-AKI标准并排除实质性肾损伤、休克及使用肾毒性药物后,给予充分扩容治疗后无应答的患者。值得注意的是HRS-AKI也见于有慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)基础的患者。因此,Ⅰ型HRS符合以上HRS-AKI的定义;而Ⅱ型HRS不属于急性肾损伤,而是慢性肾功能损伤的范畴,满足HRS诊断标准但不属于AKI,即非急性肾损伤型HRS(non-AKI-HRS),目前认为是慢性肾脏病的一个类型,即HRS-CKD。
ICA对HRS的诊断标准进行再次修订的重要原因是因为传统Ⅰ型HRS的诊治标准过于强调2周内sCr水平升高μmol/L(2.5mg/dL),在此之前不推荐使用血管收缩剂和白蛋白。而大量的证据显示,即使sCr的轻微升高也会显著降低晚期肝硬化患者的生存率,认为当sCr达到μmol/L(2.5mg/dL)再进行干预,会延误HRS的治疗。新的证据提示,开始治疗时的基线sCr水平越高,治疗的应答率越低。此外,2周的评估时间窗对病情进展迅速的I型HRS过长,不能及时反映其病情的变化。因此,新的诊断标准和管理理念强调sCr的评估时间窗应该缩短,且不应再设置严格截断值,而应提倡更为积极干预的理念,以期获得更高的治疗应答率,从而改善预后。因此,对于所有AKI≥1B期(sCrμmol/L)的患者,经白蛋白连续扩容治疗2天既无应答又无治疗禁忌证者,无论sCr水平如何,即可开始缩血管剂联合白蛋白治疗。
值得注意的是,目前HRS的诊断主要还是基于临床标准而不是病理表现。因此,符合临床HRS诊断标准的患者仍有可能合并肾小管损伤等结构性损伤。sCr是目前评估HRS最常用的指标,然而由于肾脏代偿能力较强、肾小管肌酐排泄等因素,当存在明显肾损伤时,sCr可能正常或仅轻度升高,易延误HRS的早期诊断。肝硬化患者多存在营养不良、肌肉量减少,从而使肌酐产生减少,肾小球滤过率(GFR)可能很低而sCr仍正常,此时sCr对肾功能评估的能力更差。严重高胆红素血症、年龄和性别等也影响sCr的检测值。更值得商榷的是sCr并不能早期鉴别HRS-AKI与非HRS-AKI,尤其是HRS和急性肾小管坏死(ATN)的鉴别,而两者的治疗方案及预后存在显著差异。此外,肝硬化腹水患者常合并尿少及严重的钠储溜却能维持相对正常的GFR,或由于利尿剂的使用造成尿量增加,这些使尿量在肝硬化腹水患者HRS的诊断意义中存在较大争议。
近年来新型血尿标志物,如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)、肾损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1,KIM-1)、白细胞介素-18(IL-18)、肝脂肪酸结合蛋白(liver-typefattyacid-bindingprotein,L-FABP)和胱抑素-C(cystatinC,Cys-C)联合应用可提高对HRS和其他类型肾损伤的鉴别诊断能力,其中NGAL是研究最为广泛的指标之一。
尽管大量证据提示尿NGAL水平能区分肾前性氮质血症、HRS和实质性肾损伤如ATN,然而不同类型肾损伤之间NGAL值存在明显交叉。且目前NGAL的研究均基于AKI的临床诊断,而不是病理诊断。因此,NGAL水平与患者真实病理生理情况并非完全对应。此外,随着肝损伤的严重程度增加,这些新型指标也随之增加,并具有一定预测患者预后的能力。尿路感染在晚期肝硬化患者常见,也一定程度影响这些指标对肾功能的评估。因此,临床仍亟需寻找能准确评估患者肾功能状态和鉴别HRS-AKI和非HRS-AKI的标志物。
2HRS的治疗
HRS治疗首先是识别并纠正导致HRS的可逆因素,如低血容量、感染和尿路梗阻等。由于HRS预后较差,一旦确诊,应尽早开始治疗,防止肾功能的进一步恶化。
2.1一般治疗
卧床休息,给予高热量易消化饮食,密切监测心率、血压、尿量、保持液体平衡。监测肝肾功能及临床评估伴随的肝硬化并发症状况。避免过量摄入液体,防止液体超负荷和稀释性低钠血症发生。
2.2药物治疗
2.2.1血管收缩剂联合白蛋白HRS主要由门脉高压和外周血管扩张所导致。因此,目前对HRS的治疗主要为白蛋白联合不同血管收缩剂,以改善血管扩张状态、提高有效循环血容量,改善肾血管收缩和肾血流量。白蛋白具有抗氧化、抗炎和维持血浆渗透浓度,结合血管收缩剂等作用。其与不同血管收缩剂如加压素及其类似物(特利加压素)、α-肾上腺素能受体激动剂(米多君和去甲肾上腺素)或生长抑素类似物(奥曲肽)等联合应用可逆转HRSAKI。特利加压素是研究最多的一类血管收缩剂,其对内脏血管中的V1受体亲和力大于肾脏的V2受体,导致比肾脏更大的内脏血管收缩,从而增加肾脏血流量。特利加压素静脉注射联合人血白蛋白(第1天1g/kg,随后20~40g/d)效果明显优于单用特利加压素或人血白蛋白。特利加压素起始剂量为1mg/4~6h,如经过3天治疗,sCr较基线水平下降至少25%,则特利加压素可逐渐加量,最大剂量可增至2mg/4~6h,维持治疗直至sCr下降μmol/L或最长使用14天。经特利加压素联合白蛋白治疗后,约40%~50%的I型HRS肾功能得到改善。
近来,RCT研究证实静脉滴注和静脉注射特利加压素在有效性方面差异无统计学意义(76%vs65%,P0.05)。与静脉注射比较,静脉输注每天需要的特利加压素有效剂量更低,不良反应发生率更少(62%vs35%,P0.05)。特利加压素系一强效缩血管药,有引起缺血,增加严重心血管事件的风险。最常见的不良反应包括:腹痛、腹泻和缺血性心脏病等,临床约有20%的患者因不耐受而停药。因此,特利加压素持续静脉滴注患者耐受性更好、且所需剂量更少。在使用过程中,应该密切监测患者的一般状态及是否有不良反应发生。缺血性心脏病、周围血管病和脑血管病均为其禁忌证。今后仍需在优化特利加压素使用方面进行深入研究。
在特利加压素不能提供的情况下,可静脉应用去甲肾上腺素或口服米多君联合皮下注射奥曲肽,两种方法均需联合静脉滴注白蛋白。Meta分析显示特利加压素治疗I型HRS较米多君联合奥曲肽或单用奥曲肽的患者更为有效,然而该Meta分析纳入的研究样本较少。近来RCT研究显示,特利加压素较米多君和奥曲肽更为有效(70.4%vs28.6%,P=0.01)。
值得注意的是50%左右的HRS患者应用血管收缩剂无应答,提示除了血管扩张以外HRS尚存在其他发病机制或患者存在肾小管的损伤。因此,评估患者对血管收缩剂治疗的应答与否在临床上至关重要。研究表明基线sCr、总胆红素水平、肝功能衰竭严重程度和平均动脉压能预测患者对特利加压素是否应答。多数HRS-AKI发生于慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)的患者,对于此类患者除了单纯的缩血管加扩容治疗外,还需注意针对系统性炎症进行治疗。
研究显示ACLF合并HRS的患者对特利加压素和白蛋白治疗的应答情况随着ACLF的严重程度增加而降低,其中ACLF-1期、2期、3期的患者对特利加压素治疗的应答率分别为60%、48%和29%。因此,间充质干细胞疗法、粒细胞集落刺激因子和血浆置换等通过调节免疫系统等可潜在缓解ACLF严重程度的治疗或可增加患者对特利加压素的应答率。
2.2.2利尿剂与托伐普坦HRS患者外周动脉扩张,有效循环血量降低、压力感受器反射使心率加快收缩加强,血液在内脏快速通过,形成高动力循环。此时常规利尿剂(呋塞米、螺内酯)治疗可激活神经-内分泌反射,刺激抗利尿激素的不适当释放,引起循环内游离水分大量潴溜,导致渗透浓度进一步降低。因此,普通利尿剂并不能增加HRS患者的尿量,且有加重肾功能损伤的风险。托伐普坦是一种新型选择性结合非肽类血管加压素受体口服药,可抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统,排水不排钠。明显增加患者的尿量的同时可纠正低钠血症,不影响肾脏功能,不增加肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血及HRS的发生率。
2.3经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)TIPS可降低门静脉压力,改善HRS患者的肾功能,TIPS术后1年生存率为48%。血清总胆红素和HRS类型能预测患者TIPS术后生存率。但肝硬化腹水患者若出现Ⅰ型HRS,一般病情较重,且多数存在TIPS治疗的禁忌证。两项样本量较小的研究表明,TIPS能降低内源性血管收缩活性,使60%的HRS患者肾功能得到缓解。但两项研究均排除了ChildTureotte-Pugh(CTP)评分≥12分、血清胆红素5mg/dL、有肝性脑病病史的患者。而HRS主要发生于这些严重的肝病患者。因此,未来仍需大样本研究评估TIPS在HRS患者中的应用价值。
2.4肾脏替代治疗(RRT)RRT在HRS-AKI的治疗中尚存在争议。RRT可用于对血管收缩剂治疗无应答且需要RRT指征如高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿的I型HRS患者的抢救治疗。分子吸附再循环系(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)虽可减少内源性血管扩张剂在内的循环物质如一氧化氮(NO),但并不能改善难治性腹水合并1型HRS患者的高动力循环状态和肾功能。近来,研究显示MARS仅能改善极少部分I型HRS患者肾功能。因此,RRT在HRS中的作用仍需要进一步研究进行评估。
2.5肝移植肝移植是目前唯一能够改善HRS预后的有效方法。回顾性研究证实,合并与未合并HRS的ACLF患者肝移植术后5年生存率分别为61%和72%。移植术前的肾功能状态可预测术后是否发生肾损伤。移植术前HRS持续时间较短(4周)的术后预后较好。移植术前每日接受透析治疗的患者,术后肾功能不可恢复的风险增加。I型HRS患者短期病死率较高,应优先给予肝移植。
3结论与展望
HRS是晚期肝病患者的极危重并发症。如何做到早期发现、早期诊断和早期干预是避免HRS继续重症化和逆转其预后的关键。目前临床常用的sCr和尿量等在晚期肝病患者肾功能评估方面存在诸多缺陷。因此,寻找具有临床价值的新型标志物仍是研究的热点和重点。HRS诊断标准几经更新,新的诊断标准对HRS患者的识别、临床管理预后等的影响尚需研究进一步评估。目前,血管收缩剂联合白蛋白虽是HRS的一线治疗方案,仍只能改善部分患者肾功能。肝移植依然是解决HRS最根本的治疗手段。未来仍需对HRS的发病机制、早期识别、诊断、治疗方面努力专研,以期改善患者的预后。
蔡均均姜慧卿赞赏
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