一、简介
在过去的十年中，有效全身疗法的引入和肝切除术的广泛应用，使得结直肠癌肝转移癌患者的长期生存率显著提高。
通过对化疗方案的改进导致结直肠癌肝转移更积极的治疗策略得以开发。在外科治疗方面，肝切除术在结直肠癌肝转移的综合治疗中发挥了更大的作用。越来越多的病人接受同期或异时性结直肠癌肝转移的肝切除术，化疗后进行转化手术的人数也在增加。因为重复肝切除术可以延长结直肠癌肝转移的患者的生存期，因此评估术后远期残余肝（FLR）是非常重要的，尤其是对于巨大或多个结直肠癌肝转移病灶患者的肝切除术。
当FLR不足时，可在术前进行门静脉栓塞术（PVE）。术前门静脉栓塞术由Kinoshita等人于年引进作为治疗门静脉癌栓的对策。他们发现肝脏永久性肥大可以用作手术前的一种准备手段。这导致Makuuchi等人在肝门部胆管癌扩大切除术前，使用PVE来促进残余肝肥大。从而防止术后肝功能衰竭，因为肝功能衰竭是肝切除术后死亡的主要原因。
本章的目的是讨论评估FLR的方法和PVE的作用。
二、如何计算标准化FLR
考虑到所需的远期残余肝容积，阐明如何评估肝脏容积是十分必要的。计算机断层扫描（CT）是外科手术计划的基础，它可以重复且准确地测量肝脏体积。标准技术是一种通过测量切除的肝脏体积、总肝脏体积并通过减去肿瘤体积来估计的技术，计算方法如下：（切除体积±肿瘤体积）/（总肝脏体积±肿瘤体积）。
对于多发性肿瘤，由于与多次测量相关的积累误差，该技术要求很高，并且计算变得不精确。此外，当胆管扩张或肝实质因血管阻塞而代偿时，该方法无法计算实际功能性肝体积。另一种被称为标准化FLR的方法可以更准确地评估FLR，并比较不同大小患者之间的结果数据。使用这种方法，远期残余肝直接由CT测量，但总肝体积是用公式计算的。计算FLR占估计肝脏总量的比率。如前所述，该公式是根据肝脏总体积和体表面积（BSA）之间的密切联系得出的（肝总体积（TLV）=.2×BSA+2.4）。这种替代方法允许在有或没有术前PVE的情况下，在广泛切除之前对FLR进行统一比较。在此基础上，建立了FLR体积与手术结果的相关性。最近一项比较了12个TLV公式的meta分析表明，预测TLV的偏差最小和最精确公式为?.41+.28×BSA。
三、PVE指征
许多先前的研究已经讨论了术前PVE的适应症。年，Kubota等人报告说，肝功能正常（ICGR%）的患者无需PVE就可以切除60%的非肿瘤性实质。虽然在年，Vauthey等人表明FLR≤25%的主要并发症增加，但最近的研究表明，FLR20%足以安全肝切除，FLR为20.1%-30%不是术前PVE的指征。此外，术前接受PVE治疗以将其标准化FLR从20%提高到20%的患者，其肝功能不全的发生率在统计学上与基线时20%的患者相当。
PVE对受损伤的肝脏以及正常肝脏都很有用。Azoulay等人对存在肝损伤的肝细胞癌患者进行PVE治疗，全部病人无死亡，PVE相关并发症发生、远期生存率与未行PVE而行切除术的患者生存率相当。在他们的研究中，FLR40%的患者接受了PVE。在另一项针对化疗后肝切除术治疗CRLM的研究中，[1]FLR≤30%是术后肝功能不全（PHI）的独立预测因子。Zorzi等人先前的研究表明，肝脏正常的患者最小必要FLR体积大于20%，术前广泛化疗或组织病理损伤患者大于30%，肝硬化患者大于40%。
Belghiti强烈主张在任何大型肝切除术前，将PVE纳入慢性肝病或肝损伤患者（即化疗后或严重脂肪变性或胆汁淤积）的治疗中。在这些患者中，成功的PVE后未栓塞的肝脏没有肥大应被视为肝脏再生能力缺失的指标，因此是肝脏大块切除的禁忌证。
四、FLR的解剖学评价
Azoulay等人报告称，PVE使FLR从26%±6%增加到37%±8%（P10-4）（增加43%±14%，范围14-71%，中位数42%），并使接受CRLM肝切除术的患者数量增加19%。在另一个最新系列研究中，31名患者接受了术前PVE，并且在广泛切除前FLR均有所增加。
最近的一项meta分析，涉及名在大范围肝切除术前接受PVE的患者，其中85%的患者接受了计划内的肝切除术（n=）。仅18例（0.02%）因残余肝肥大不全而不能切除。在他们的分析中，门静脉栓塞术后FLR体积增加百分比的范围为8%-27%。
五、FLR的生理学评价
FLR的肥大是PVE最重要的作用；然而，PVE是否只引起体积变化，而不是功能增加，仍然存在争议。由于FLR的功能没有绝对的预测因子，因此我们通常尝试用各种生理指标来预测，如Child-Pugh评分、胆碱酯酶水平和吲哚青绿（ICG）清除试验。虽然这些标志物反映了整个肝脏的功能，但重要的是FLR的功能确没能准确反映。Uesaka等人报告显示未栓塞叶中ICG排泄和胆汁体积显著增加，表明PVE后FLR的功能增强。
其他人认为，用锝-99m半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）的放射性胶体肝闪烁显像比ICG清除率更能准确地预测FLR的功能。99mTc-GSA对去唾液酸糖蛋白受体有亲和力，这种受体只在哺乳动物的肝细胞膜上表达。由于这种受体在各种肝病中的水平降低，99mTc-GSA肝闪烁显像是评估功能性肝体积的良好诊断工具。事实上，99mTc-GSA闪烁显像在评估肝功能方面比ICG清除试验更准确。此外，通过SPECT成像评估的99mTc-GSA摄取量可用于评估部分肝功能，并且可使用99mTc-GSASPECT闪烁扫描术计算右门静脉分支栓塞前后左叶的摄取量。CT测量的肥大程度与99mTc-GSA摄取评估的肥大程度没有相关性。这意味着形态肥大和99mTc-GSA摄取（肝功能的标志物）并不总是一致的。PVE术后，非栓塞侧肝体积小（35%）和肝叶99mTc-GSA摄取量低（25%）的患者容易发生术后肝功能衰竭。CT容量测定和99mTc-GSA闪烁显像是预测术后肝衰竭的有用工具。
99mTc标记的mebrofenin肝胆显像（HBS）最近被证实是一种定量评估肝功能和肝功能容积的方法。99mTc-mebrofenin-HBS测量总肝（摄取）功能和FLR功能，可在术前用于预测术后肝功能衰竭。99mTc-GSA闪烁扫描和99mTc-mebrofenin-HBS都是核成像技术，但基于不同的原理。99mTc-GSA闪烁扫描测量99mTc-GSA与其受体的结合，受体在功能性肝细胞上表达。99mTc-mebrofenin-HBS测量肝细胞摄取和排泄99mTc-mebrofenin-HBS的动力学过程。
六、FLR的动力学评价
尽管以上讨论的关于FLR标准的划分具有一定的价值，但它们并不能一致地预测手术结果。Shindoh等人[2]提出了一个新的概念，即动态生长率（KGR），其定义为初始容积评估后的肥大程度除以PVE后的周数。在他们的研究中，KGR是sFLR体积、肥大程度和KGR中最准确的预测因子。每周KGR大于2%还是小于2%，与肝功能不全（21.6%vs.0%,p=0.）和肝脏相关的90天死亡率有关（8.1%vs.0%,p=0.04）。
切除术后肝功能不全（PHI）的风险在化疗后明显肝萎缩的患者中增加。即使在术前化疗后萎缩程度≥10%的高危患者中，KGR≥2%可减轻肝萎缩的有害影响，并显著降低PHI几乎为零。除了在sFLR增强中的作用外，PVE还代表了再生能力的关键动态测试。例如，绝对肥大程度小于5%的患者在肝切除术后更可能出现肝再生不足，导致PHI和患者死亡。
七、PVE术后最佳手术时机选择
当我们在PVE后进行肝切除时，重要的是要考虑到肿瘤的肥大程度和进展情况。由于肿瘤有进展的风险，因此等待时间显然需要尽可能短。这个时间间隔主要取决于达到足够的FRL体积所需的时间。在一项包括名患者的大型meta分析中，从门静脉栓塞到手术的CT体积研究平均间隔为29天。Ribero等人表示，PVE后22-56天是高原期，这与meta分析结果一致。
一项研究分别评估了栓塞和未栓塞肝叶对ICG的胆汁排泄，并得出结论：未栓塞肝叶的功能增加大于体积增加。另一项研究证实，通过99mTc-GSA或99mTc-mebrofenin闪烁显像测量，PVE后FRL功能的增加超过了肝硬化和非肝硬化患者的体积增加。这意味着手术前所需的等待时间可能比体积研究所建议的要短，这是更有利的一点，因为考虑到PVE后肿瘤有进展的风险。
八、PVE术后结果及并发症分析
据说PVE的并发症很少见（0%-10%）。轻微并发症包括腹部不适或疼痛、发热、恶心或呕吐、肠梗阻、栓塞材料溢出和线圈移位。主要并发症非常罕见，包括肝脓肿、胆管炎、主或左门静脉血栓形成、肩胛下血肿、门脉高压和肝动脉损伤引起的脓毒性坏死。
一些研究表明，接受和未接受PVE的患者在围手术期死亡率和发病率方面没有显著差异。Farges等人报道称，PVE在慢性肝病患者中可显著降低术后并发症的风险以及在重症监护室的时间和右肝切除术后的总住院时间。
Azolay等人报道称，在原不可切除的CRLM中，在一个没有PVE的相似切除程度的队列中，PVE术后的5年准确生存率为40%，而切除术后的5年准确生存率为38%。
九、化疗相关性肝损伤
化疗所致肝损伤是CRLM外科治疗的主要因素。全身化疗在肝切除术前的应用越来越广泛，因为它有一些理论上的优点。其中包括术前缩小肿瘤大小、提高治愈切除率、将部分患者从不能切除的疾病转变为可切除的疾病。对复发风险高的患者使用术前治疗可能有助于识别有反应者，以便根据术前反应在术后制定治疗方案。此外，在术前化疗期间进展的多发性肿瘤患者，以及可能无法从切除术中获益的患者，可免于非治疗性手术。
当我们计划在全身化疗后进行肝切除术时，应考虑化疗引起的肝损伤。伊立替康诱导的脂肪变性或脂肪性肝炎以及奥沙利铂引起的肝窦扩张是全身化疗后最常见的肝损伤。也有人说，用5-氟尿嘧啶治疗后可能发生肝脂肪变性。因伊立替康引起的脂肪变性和脂肪性肝炎被称为“黄肝”（图14.1）。在先前的一项研究中，三名脂肪性肝炎患者中有两人在术前接受了伊立替康。Vauthey等人报告称，与非脂肪性肝炎患者相比，脂肪性肝炎患者的90天死亡率增加（分别为14.7%和1.6%；p=0.；OR=10.5；95%CI，2.0-36.4），并且这种影响在BMI较高的患者中更为显著。与所有其他患者相比，脂肪性肝炎患者术后肝功能衰竭的死亡风险更高（0.8%；5.8%；p=0.01；OR=7.7；95%CI，1.24-47.7）。
图14.1非酒精性脂肪肝（NAFLD）的谱图。（a，b）脂肪（“黄色”）肝脏的宏观表现。脂肪肝因脂肪浸润而变大、变软、呈黄色。（c）单纯性脂肪变性是NAFLD最温和的表现，是指肝细胞中大量脂肪的积聚（大泡性脂肪变性）（苏木精和伊红；放大倍数×）。（d）非酒精性脂肪性肝炎的组织病理图片。不同程度的炎症可以看到分散在小叶和门脉。肝细胞损伤表现为散在的气球状（箭头所示）和凋亡细胞（苏木精和伊红；左右视野放大倍数×，中心×）。（经Zorzi等人许可使用。）
化疗导致的肝窦扩张，被称为“蓝肝”，也被称为“肝窦扩张综合症”。RubbiaBrandt等人首次报道了奥沙利铂治疗后，肝切除患者的非肿瘤性肝脏标本中与奥沙利铂相关的SOS。78%接受奥沙利铂治疗的患者出现了窦周损伤，包括扩张和充血伴纤维化和静脉阻塞。与脂肪性肝炎相比，一些研究报告说这种损伤与发病率或死亡率的增加无关。据称贝伐单抗可以降低SOS的发生率和严重程度[3]。
PVE可作为边缘残留患者肝脏储备功能的重要检测手段。根据系统性肝体积测定，肝残余不足的患者是此类栓塞治疗的适应证。除了绝对肝体积外，PVE术后FLR肥大可预测肝切除术后的患者预后。PVE可提供有关肝储备功能的信息，以帮助确定大面积切除术是否安全。如果发生足够的肥大，肝切除术可能是安全的。在进行栓塞术的同时继续化疗不会损害门静脉栓塞引起的肝脏肥大。对于各种类型的化疗相关肝损伤患者，切除后必须保持的最低FLR仍然未知。然而，一般的共识是：当正常肝脏患者的FLR体积小于或等于总肝体积（TLV）的20%，接受过广泛化疗的患者的TLV为30%或更少，以及代偿良好的肝硬化患者的TLV小于或等于40%时，是门静脉栓塞的指征。Shindoh等人报道，化疗12周以上的患者需要FLR30%，以安全降低PHI和死亡风险[1]。
图14.2奥沙利铂相关肝窦梗阻综合征（SOS）的图谱（a，b）伴有奥沙利铂相关损伤的肝脏宏观表现（“蓝色”肝）。扩张的肝窦导致红细胞滞留，进而使肝脏呈蓝色（（b）由Brown,布里斯班，昆士兰，澳大利亚提供）。（c）小叶中心窦扩张伴散在小泡性脂肪变性的显微镜下表现（三色；放大×）。
十、PVE禁忌症
PVE的禁忌症包括FLR体积大于上述规定的上限，以及肿瘤侵犯门静脉，因为在这种情况下，门静脉血流已经被分流。PVE的相关禁忌症包括肿瘤延伸到FLR、不可纠正的凝血病、FLR中的胆道扩张（如果胆管树阻塞，建议引流）、门静脉高压和肾功能衰竭。
最重要的问题是由于PVE加速了肿瘤的进展。PVE后不可切除疾病的发生率很高，从6.4%到33%。根据影像学计算，PVE组的肿瘤生长速度比对照组快（对照组：0.05±0.25ml/天，PVE:0.36±0.68ml/天，p=0.06）。PVE后有丝分裂率较高，增殖指数Ki67（p=0.04）。这表明PVE后肿瘤生长速度增加，与肿瘤细胞分裂增加有关。
为了防止PVE后肿瘤的进展，建议在PVE术前或PVE后进行序贯TACE治疗。虽然TACE最常用于肝细胞癌患者，但也有报告表明其可用于其他肝脏肿瘤，包括结肠直肠癌转移。这表明序贯TACE联合术前PVE对结直肠癌肝转移患者也有潜在的益处。
如果术前需要PVE，化疗应在栓塞前几周停止，直到术后3-4周，因为它对肥大反应有负面影响。这使得肿瘤在停止化疗期间发生进展，此外PVE可能对肿瘤也有刺激作用。但是，Belghiti的小组最近发现，PVE后继续化疗时，肥大反应或术后并发症没有显著差异。因此，他们建议在门静脉阻断之前或之后不要中断结直肠癌转移患者的化疗过程。另一项研究表明，PVE后化疗不仅可以预防肿瘤生长，而且可以提高生存率[4]。
化疗后不会延缓肝脏PVE后的生长，并能预防肿瘤的进展。因此，PVE联合化疗可提高肿瘤和手术的安全性。
十一、结论
肝切除术前PVE对CRLM患者是安全有效的。对于肝脏正常的患者，最少的FLR体积必须大于20%，对于术前广泛化疗或组织病理损伤的患者大于30%，对于肝硬化患者大于40%。我们应该毫不犹豫地对那些患有CRLM的患者进行PVE，因为他们中的许多人可能接受过多种化疗。肿瘤的进展是PVE亟待解决的问题。
十二、参考文献
1.ShindohJ,TzengCW,AloiaTA,CurleySA,ZimmittiG,WeiSH,etal.Optimalfutureliverremnantinpatientstreatedwithextensivepreoperativechemotherapyforcolorectallivermetastases.AnnSurgOncol.;20(8):–.
2.ShindohJ,TrutyMJ,AloiaTA,CurleySA,ZimmittiG,HuangSY,etal.Kineticgrowthrateafterportalveinembolizationpredictsposthepatectomyout
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