作者：王曌华张建平
单位：中山大医院妇产科
药物性肝损害(druginducedliverinjury,DILI)是由药物或其代谢产物引起的肝功能检测异常。在美国，药物性肝损害患者占住院患者的0.1%～3.0%，为引起急性肝衰竭并导致死亡的第一位因素，同时也是常见的上市后药品退出市场应用的原因之一。
研究发现，女性较男性更易发生药物性肝损害，同时，在女性的一生中，妊娠期又较其他时期更易发生药物性肝损害。妊娠虽然是一个生理过程，但在妊娠过程中，各主要脏器的负担会加重。肝脏作为主要的代谢器官，则更易受损。
目前，随着医药工业的发展，新药大量涌现，由药物引起的肝脏损害日渐增多。这就提醒我们应重视妊娠期药物性肝病这一医源性疾病，下面就对其进行简单的概述。
一、药物性肝损害的定义
所谓药物性肝损害是指由药物或其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态。
年，国际医学科学组织理事会(CouncilforIntemationalOrganizationofMedicalScience,CIOMS)制订了药源性肝损伤的定义及因果关系评估标准，按肝检查的异常情况确定药物诱发肝病的名称：(1)通过组织学检查，可命名为肝硬化、慢性肝病、肝坏死或肝炎;(2)无组织学资料时，应称为“肝损害”，肝损害的症状和体征(体弱、腹痛、恶心、呕吐、瘙痒、黄疸)的特异性不足以确定肝脏疾患，肝损害的确诊要根据肝脏生化检查的结果。如果丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)、结合胆红素(conjugatedbilirubin,CB)单项升高，并超过正常值上限的2倍，或天门冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)和总胆红素(totalbilirubin,TB)都升高，其中有一项超过2倍，都能定为肝损害;当ALT单独超过2倍，或ALT比ALP的比值R≥5，应定为“肝细胞性损害”，当ALP单独超过2倍或ALT比ALP的比值R≤2，应定为“淤胆型肝损害”，当ALT(超过2倍)和ALP都增加，R值为2～5时应定为“混合型肝损害”;伴有黄疸的患者R值最有价值。在肝损害的不同阶段，R值可有变化。如酶活性升高持续不超过3个月，为“急性肝损害”;当酶活性持续升高超过3个月，为“慢性肝损害”。
二、妊娠期药物性肝损害发病机制
肝脏是药物代谢的主要器官。根据发病机制不同，临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
1.中毒性肝损害：引起肝损害的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为直接损害和间接损害两型。
直接损害的药物主要通过肝脏细胞色素P酶系代谢产生的毒性产物，其对肝细胞及细胞器无选择性。间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变。
2.变态反应性肝损害：临床上发生的药源性肝损害，大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，肝的特异蛋白质包括肝细胞的部分膜成分、肝细胞膜的微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分。肝的特异性抗原经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。
3.妊娠期肝损害特点：虽然目前药物性肝损害的发病机制还不明确，但是各种复杂的因素如药物种类、基因、年龄、性别、基础疾病以及环境因素等都会导致其发生。75%的药物性肝损害的病例为女性，相对于男性而言，女性发生的药物性肝损害的严重程度更甚。
有报道称人体的免疫系统状态可以被性激素，例如雌二醇、黄体酮以及睾酮等调节。雌二醇可使母体外周血巨噬细胞以及单核细胞产生促炎症因子，而孕酮可以促进这一作用。妊娠作为一个同种异体移植过程，孕妇体内的激素合成以及免疫系统会发生相应的适应性变化。因此，在这一阶段发生的药物性肝损害，有其独特的特点。
妊娠加重了肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。随着妊娠的发展，女性体内各系统也在持续变化，胎盘合成激素给肝脏带来更多的代谢负担。妊娠期由于体内雌激素-醛固酮增加，水分比妊娠前增加30%～70%，心输出量增加30%～50%。肝血流量占心输出血量由妊娠前的35%降至妊娠期的28%。妊娠期热能需要量比孕前增加20%，如营养不良、蛋白质摄入不足，易使肝脏受到损害，胎儿生长发育不完善。代谢、解毒和排泄均会增加母体肝脏负担，并且，妊娠后孕妇体内酶系统有一定的改变，使某些药物的代谢受到影响而不易解毒或清除，药物作用的时间延长，可能产生蓄积性中毒。此外，药物排泄的主要途径是经肾脏，妊娠期母体的生理或病理变化均可影响药物的排泄，也使药物作用时间、药物在血液或组织内的半衰期延长，毒性增加。妊娠期体内孕激素水平增高，可抑制某些药物与葡萄糖醛酸的结合，尤其在妊娠早期有妊娠剧吐而营养缺乏，妊娠中晚期有其他合并症及并发症时更为明显，都有导致药物蓄积和中毒的危险。此外，分娩时精神紧张、疲劳、出血、手术与麻醉药物应用均可加重肝脏损伤。如孕妇患有妊娠期高血压疾病，全身小血管痉挛，可导致肝脏发生缺血性损害。因此，对妊娠期这一阶段的肝损害要给予特别的重视。
三、妊娠期药物性肝损害的诊断
妊娠期药物性肝损害的诊断首先建立在妊娠的基础上，为妊娠期妇女这一特定人群发生的药物性肝损害。年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结国内药物性肝损害资料的基础上，参考国际标准，制定了《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》，分为诊断标准、排除标准和疑似病例3部分。
1.诊断标准：(1)有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损害的潜伏期可90d;停药后出现肝细胞损害的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期≤30d;(2)停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8d内下降50%(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示);胆汁淤积性的血清ALP或TB峰值水平在d内下降≥50%;(3)排除其他病因或疾病所致肝损害;(4)再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶(主要为ALT、ALP)活性水平升高至少2倍。符合前3项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为DILI。
2.排除标准：(1)不符合DILI的常见潜伏期，即服药前已出现肝损害，或停药后发生肝损害的间期15d，发生胆汁淤积性或混合性肝损伤30d[即相关指标异常30d(除慢性代谢药物外)];(2)停药后肝功能异常升高指标不能迅速恢复，肝细胞性：血清ALT峰值水平在30d内下降50%;胆汁淤积性：血清ALP或TB峰值水平在d内下降50%;(3)有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。具备第(3)项和第(1)、(2)项中的1项，则认为药物与肝损害无相关性，可临床排除DILI。
3.疑似病例：(1)用药与肝损害之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损害的其他病因或疾病状态;(2)用药与发生肝损害的时序关系(即首剂用药至发生肝损害的时间一般在5～90d内;停药后肝功能异常指标一般迅速恢复;再次服用该药后又出现肝功能指标明显异常)没有达到相关的评价标准，但也没有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。
四、妊娠期药物性肝损害的治疗
原则为妊娠期的妇女一旦诊断为妊娠期药物性肝损害，立即停止使用有潜在肝脏损害的药物并对症治疗，可以采取保肝、降酶、退黄为主的治疗措施。具体措施如下：
1.立即停用有关药物和可疑药物。
2.患者应卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类等全身支持疗法。可给予高能饮食，每天热量约J、蛋白质70～g、碳水化合物～g。
3.对于变态反应性肝素损害的患者，症状重者可使用糖皮质激素。糖皮质激素的作用机制主要有非特异性抗炎作用，能促进汇管区和胆小管炎症水肿消退，增加胆汁排泄;改善与胆汁生成有关的肝细胞内亚微结构的功能，增加胆汁流的生成;抗过敏和免疫抑制反应，减轻药物及其代谢产物对肝脏的免疫损害。而黄疸症状严重的患者可用熊去氧胆酸，松弛胆总管括约肌，促进肝脏糖原蓄积，保肝解毒。
4.对于代谢特异性药物性肝损害患者，可选用抗氧化剂。还原型谷胱甘肽是一种三肽化合物，能与某些药物的肝毒性中间代谢产物结合使其失去活性，并在结合后迅速排出体外，保护肝细胞。
5.妊娠期孕妇由于妊娠期甾体类激素的水平升高，发生的药物性肝损害常为胆汁淤积型。可选用S-腺苷甲硫氨酸来促进肝脏内激素代谢。
6.嗜睡和精神紊乱等临近昏迷症状的出现，预示肝功能衰竭，治疗时要严加注意。此时应严格限制或停进蛋白质几天，补充维生素并加服乳、果糖等进行降低血氨处理。
7.肝昏迷患者的治疗包括静脉注射葡萄糖以维持能量和防止低血糖、严密监护体液和酸碱平衡、降血氨处理、给予大剂量糖皮质激素。对药物引起的暴发性肝炎，尚无特效疗法，重点在于清除药物造成的内在毒性，迅速促进药物排泄和代谢，保护肝机能。
五、妊娠期常见的药物性肝损害
1.妊娠期抗生素导致的肝损害：由于妊娠期妇女易合并有消化道、泌尿道、呼吸道等处感染，常使用抗生素进行抗感染治疗。妊娠期可以选用的抗生素有青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类，慎用的抗生素有氯霉素类、哇诺酮类、磺胺类药，禁用的抗菌药有氨基糖苷类、四环素、红霉素类。其中，青霉素、头孢类抗生素引起的药物性肝损害报道较少;磺胺类药物都可以引起急性肝炎型过敏反应，可能引起胆汁淤积和肝细胞性黄疸，严重时可致急性肝坏死;四环素与土霉素长期口服或大量静脉注射(每天～g)可发生严重的肝损害，但由于孕期禁用报道较少。
2.妊娠期镇静、安眠药导致的肝损害：镇静、安眠药物在妊娠期应用较广泛。但引起肝损害的病例不多。有时仅引起轻度的血清转氨酶升高。多数病例在停药后可恢复正常。安定引起的肝损害既可是淤胆型病变，也可为肝细胞损害病变，用药几天即可出现肝损害，伴随症状有皮疹、发热和嗜酸性细胞增多。一般停药后可恢复正常，但再用药有些患者仅2d就可引起复发，肝活检组织学检查发现小叶中有胆汁淤积、肝细胞紊乱和嗜酸性小体。苯巴比妥引起的症状性肝损害较少见。极少数病例以胆汁淤积型或肝细胞损害型出现，伴随症状有皮疹，常在应用苯巴比妥5周内出现，停药后消失，再用药可引起复发。苯巴比妥可通过诱导细胞色素P酶系统的作用，增加了联合用药的肝毒性。
3.妊娠期甲亢药物导致的肝损害：常用口服抗甲状腺药物主要有丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑(他巴唑)。若妊娠期抗甲状腺药物的剂量较小(每天甲巯咪唑15mg以下或丙硫氧嘧啶mg以下)，引起胎儿死亡、甲状腺肿和甲状腺功能减退的风险并不高，因此对患甲亢的孕妇宜采用最小有效剂量的抗甲状腺药物。上述两者都会引起肝功能损害，多数为亚临床型轻度肝功能损害，也有严重肝功能损害甚至死亡的报道。丙硫氧嘧啶发生的肝损害以肝细胞损害为主，相关无症状性肝损害发生率为15%～30%，需停药的重症肝损害发生率为1%～2%，也有报道更低。其多发生于用药4个月以内，一般停药后可恢复正常。甲巯咪唑引起的肝损害患者相对少见，其发病率约为丙硫氧嘧啶的50%，引起的重症肝病发生率也明显低于丙硫氧嘧啶。甲巯咪唑相关性肝损害多发生于服药后2周左右，以3个月以内为主，主要表现为胆汁淤积性黄疸。大部分患者即使停用甲巯咪唑，短期内黄疸仍可能加重，一般停药8～10周方可改善。
4.妊娠期激素类药物所致的肝内胆汁淤积：妊娠期有些妇女因为黄体功能不全等原因出现先兆流产症状，需使用人绒毛膜促性腺激素、黄体酮等激素类药物进行安胎治疗。这些非甾体类激素可引起肝内胆汁淤积，其机制是降低肝内胆肝细胞膜的流动性，胆汁排泌受抑制，胆管的通透性增强及胆汁分泌减少。在这一类的肝损害中，黄疸发生率为0.01%～0.%。服用激素类药物发生肝内胆汁淤积者，也易于发生妊娠肝内胆汁淤积症。其机制与肝细胞膜的流动性降低，胆汁分泌受抑，胆管的通透性增强及胆汁分泌减少有关。
黄体酮在肝内代谢，约12%代谢为孕烷二醇，代谢物与葡萄糖醛酸结合随尿排出;人绒毛膜促性腺激素也存在肝内代谢过程。甾体激素类药物所致肝内胆汁淤积通常在服药后2～5个月出现状，最快者服药8d即出现症状，起病隐匿，常无明显的前驱症状，起病时显著的症状是全身不适，恶心厌食及其他消化道症状，瘙痒常见，有时也是惟一的症状。实验室检查可发现1/3～2/3的患者ALT和(或)AST上升，一般在正常的5倍以下，AST/ALT比值可升高，如果转氨酶明显升高，则提示严重的肝细胞坏死。
针对这一类药物导致的药物性肝损害，可以使用S-腺苷甲硫氨酸来进行护肝治疗。S-腺苷甲硫氨酸是人体内源性合成的物质之一，在基因层面通过与核糖体RNA作用通过参与蛋白质生物合成、转运而参与代谢调节;通过参与腺苷酸活化蛋白激酶途径调节肝脏脂代谢、糖代谢、促进肝细胞生长和抑制凋亡。有研究针对妊娠早期保胎药物造成的肝功能损害，在使用S-腺苷甲硫氨酸后血清肝酶AST、ALT、GGT水平均有所下降，93.6%患者完全恢复。
5.妊娠期抗凝血药物导致的肝损害：由于妊娠期孕妇多为血栓前状态，特别是复发性流产的孕妇，需使用低分子肝素进行保胎治疗。目前国内上市的低分子量肝素有低分子肝素钙、低分子肝素钠等。其不良反应主要为出血、过敏反应、血小板减少等。这类药物的肝损害常为用药3～8d出现肝酶升高，并于5～10d达峰值，以ALT升高最为显著，为正常值上限的2~7倍。停用低分子量肝素并给予保肝治疗后好转。若有基础肝病则会导致肝酶异常升高出现的时间提前或峰值增高的情况。低分子量肝素所致ALT,AST升高的发生率分别为2%和5%，也有报道发现可以伴ALP、LDH升高。血清氨基转移酶一般在开始治疗的7d内达到峰值。日前，低分子量肝素所致肝功能异常的机制尚不明确，可能与肝细胞表面发生的抗原-抗体反应引起的补体介导的免疫攻击有关。
六、结论药物性肝损害具有较高的发生率及病死率，是上市药物退出临床应用的的常见原因。妊娠期发生的药物性肝损害因这一时期的特殊性，应给与特别重视。如果确定某药物引起肝脏轻度损害，且停用该药将会带来严重后果时，应坚持用药，可调整药物剂量或者改变给药途径;但如果药物的使用导致严重肝功能损害，则应该对使用该药的风险及受益进行评估，考虑是否停药。总之，应在患者充分知情同意的基础上，根据患者意愿，权衡利弊，尽量作出使患者收益最大的决定。
参考文献(略)
中国母胎医学、重庆围产、产科急救在线
