直接抗病毒药物（DAA）是当前治疗丙型肝炎的标准方案，其确切的疗效已在临床应用中得到了广泛的证实。但DAA在发挥其治疗作用的同时，安全性同样不容忽视。在临床研究中，不同DAA均表现出了较高的安全性，但鉴于药品上市前临床评价存在固有的局限性，药品生产上市并不意味着药品临床评价的结束。药物上市后的监测（post-marketingsurveillance，PMS）就是在数以百万千万计、情况错综复杂的患者人群中观察其疗效和安全，尤其是后者，以此为药品的安全性再评价提供科学依据。我国DAA上市时日尚短，而我们的邻国日本有着完善的药品上市后监管机制，同时也已经积累了大量数据，十分值得我们进行参考和借鉴。本文总结日本主要应用的几种DAA方案的PMS数据，分享如下。
主要DAA的分类和机制
当前在我国上市的DAA方案有索磷布韦（联合干扰素和/或利巴韦林）、索磷布韦维帕他韦、来迪派韦索磷布韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、艾尔巴韦格拉瑞韦、奥比帕利联合达塞布韦、阿舒瑞韦联合达拉他韦等。这些方案中所包括的DAA药物根据作用靶点和机制不同主要分为四类，如表1。
表1.主要DAA的作用靶点
注：①颜色相同的药物组成联合用药方案；
②帕利瑞韦与奥比他韦、利托那韦组成奥比帕利合剂。
观察这些方案可发现，除基于索磷布韦的DAA方案（索磷布韦维帕他韦、来迪派韦索磷布韦）外，其余DAA方案均含有蛋白酶抑制剂（PI）。从机制上来看，PI和作用于其他靶点药物不同，它可抑制胆汁代谢中的重要转运蛋白UGT1A1和OATP，干扰胆红素的正常代谢，导致高胆红素血症[1,2]（图1）。因此多种含PI的DAA方案的临床试验中均有报道不同数量的肝脏不良事件，这也是PMS中所重点观察项目之一。
图1.PI引起胆红素升高的机制
上市后监察的主要发现
总结达拉他韦联合阿舒瑞韦（BMS）[3]、来迪派韦索磷布韦（Gilead）[4]、奥比帕利联合达塞布韦（Abbvie）[5]、艾尔巴韦格拉瑞韦（MSD）[6]、格卡瑞韦/哌仑他韦（Abbvie）[7]几种方案在日本上市应用后半年内的PMS数据，监测时间和推算用药人数如表2。
表2.日本主要DAA方案上市后监测的时间和样本量
从PMS结果中可以看出，含PI的方案和不含PI的方案在肝脏不良事件方面的表现大相径庭。其中，肝脏不良事件及相关实验室检查异常是含PI方案（无论具体组合用药如何）常见或主要的严重副作用，但在不含PI的方案（来迪派韦索磷布韦）应用期间罕见，如图2。
图2.日本主流DAA方案的药品上市后安全性监测汇总
达拉他韦联合阿舒瑞韦——肝胆系统疾患是最常见的严重副作用，共发生重度肝功能损害事件70例86件，ALT升高（＞5×ULN）8.6%、AST升高（×ULN）5.6%、高胆红素血症（＞2.5×ULN）0.5%。
奥比帕利联合达塞布韦——主要副作用为瘙痒、头痛、恶心和浮肿。严重副作用主要有高钾血症、肝功能异常、浮肿、胆红素升高、黄疸、肝损害、急性肾损害等。上市后的调查期间里报告了66例85件符合肝功能损害和肝功能衰竭症状的病例。
而且除肝功能损害外，该方案与钙拮抗剂同时服用时，有严重低血压和浮肿、甚至死亡的病例报道。肾功能低下的患者和同时服用钙拮抗剂的患者使用奥比帕利联合达塞布韦，有出现重症肾功能损害的风险。
艾尔巴韦格拉瑞韦——主要副作用以肝损伤相关副作用最多，主要表现为转氨酶异常、高胆红素血症。
格卡瑞韦派仑他韦——由于发生了多起肝功能损害、黄疸病例，日本说明书在年3月增加了肝损伤及黄疸的警告，如图3。
图3.日本格卡瑞韦派仑他韦说明书增加肝损及黄疸警告
思考
从机制上讲，如前所述，PI可影响胆红素代谢从而导致高胆红素血症，引起瘙痒（肝损的常见表现）。
但PI的安全性隐患不仅如此，PI绝大部分通过细胞色素P代谢，这也是多数药物的共同代谢通路，故而含PI的DAA发生药物相互作用（DDI）的机会更高。若发生DDI，可能导致PI的药物浓度升高，进一步增加肝损伤风险。一项回顾性分析发现，接受达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗的例患者中，12.2%出现了肝损伤，并且血清阿舒瑞韦浓度每升高ng/dL，肝细胞损伤风险增加4.5%（P=0.）[8]。
另外还要注意的是，有报道患者应用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗后出现胆红素升高和瘙痒，在减量至1/3后肝损伤并未改善，而是随着继续用药出现了肝酶升高[9]。这对含PI方案肝损伤副作用出现后如何进行恰当的管理提出了挑战。
在临床试验阶段，PI的肝损伤风险问题已经引起了注意，AASLD等各大指南均明确指出，PI禁用于肝功能严重受损（ChildB/C级）的患者和无法紧密随访的轻度肝损患者[10~12]。即便是肝功能轻微受损的患者应用PI也可能出现肝脏损害，真实世界研究中，已经有大量有关PI导致胆红素升高及瘙痒事件的报道。如我国台湾地区32例丙型肝炎患者接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，高胆红素血症比例高达61.0%，瘙痒发生率为28.0%[13]。
来自日本的PMS数据则将这一问题更加完整地暴露出来，提醒临床治疗时，心中需对“肝损伤可能”有一根弦，尽可能在选择用药方案时从源头上降低肝损事件发生的可能。对已采用含PI方案治疗的患者，需加强对肝功能的监测，从而早期发现和及时处理在DAA治疗中的肝损伤。
总之，来自日本PMS的数据使我们对日本应用的主流DAA方案在真实世界中广泛应用时的安全性有了更全面的了解。对于含PI的方案，DAA所致的肝损伤是一个需要加以重视的问题。相对而言，不含PI的方案，如索磷布韦维帕他韦（丙通沙?）、来迪派韦索磷布韦（夏帆宁?）安全性强，肝损事件罕见，是治疗丙型肝炎更为优秀的选择。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.GarrisonKL,GermanP,MogalianE,etal.TheDrug-DrugInteractionPotentialofAntiviralAgentsfortheTreatmentofChronicHepatitisCInfection.DrugMetabDisposAug;46(8):-.
2.ChangJH,PliseE,CheongJ,etal.EvaluatingtheinvitroinhibitionofUGT1A1,OATP1B1,OATP1B3,MRP2,andBSEPinpredictingdrug-inducedhyperbilirubinemia.MolPharm.Aug5;10(8):-.
3.DAKLINZAEvvpreport,BMSJapan.
4.HarvoniEvvpreport,GileadsciencesJapan.
5.ViekiraPakEvvpreport,AbbiveJapan.
6.ZepatierEvvpreport,MSDJapan.
7.MavyretEvvpreport,AbbiveJapan.
8.UchidaY,NaikiK,KouyamaJ,etal.Serumasunaprevirconcentrationsshowingcorrelationwiththeextentofliverfibrosisasafactorinducingliverinjuriesinpatientswithgenotype-1bhepatitisCvirusreceivingdaclatasvirplusasunaprevirtherapy.PLoSOne.Oct11;13(10):e.
9.SatoK,YamazakiY,KobayashiT,etal.Dosemodificationisagoodstrategytoavoiddrugdiscontinuationduetoadverseeventdevelopedinthe
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