GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制剂是通过调节β细胞的反应性来治疗T2DM的新药。作为GLP-1激动剂的利拉鲁肽已经被注册用于治疗肥胖以及超重等患者。GLP-1是肠道L细胞根据个体的营养状态分泌的物质，它可以通过增加胰岛素的分泌并减少胰高血糖素的分泌，进而充当一种肠降血糖素的作用。同时它还可以抑制食欲，延缓胃部排空，可以进一步减少食物的摄入。DDP-4可以促进循环中肠降血糖素的降解，所以DPP-4抑制剂可以反过来通过升高血清中肠降血糖素的水平来发挥其作用。
在一项随机对照试验（LEAN研究）中，给予NASH患者利拉鲁肽治疗维持48周，并使用肝脏组织学作为研究终点的评判标准[62]，研究结果发现，在明确的NASH得到治愈的人群中，使用利拉鲁肽的23位患者中有9位（39%），而接受安慰剂的22人有2人（9%）（P=0.）。虽然肝纤维化缓解的患者在两组中比例相似，但是在利拉鲁肽组中纤维化进展的患者较少（2/23（9%）vs8/22（36%）；P=0.04）。在一个相关亚研究中，利拉鲁肽可以同时改善肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性，并且可以减少空腹时肝脏脂肪的生成[63]。考虑到利拉鲁肽和胃肠道不适可能相关，进而通过促进体重减少来进一步产生对NAFLD有利的作用。近期的研究中也显示利拉鲁肽可以减少糖尿病患者的心血管死亡，心肌梗死以及中风的风险（风险比0.87）[64]。所有的GLP-1激动剂都是注射给药，即使现在还没有关于亚洲NASH患者的相关研究，但是GLP-1激动剂的药代动力学在亚洲和非亚洲患者中并没有表现出差异[65，66]。GLP-1激动剂甚至还表现出可以更有效的减少亚洲T2DM患者的糖化血红蛋白水平[67]。相反，DDP-4抑制剂看上去并不能减轻体重，它们对于肝脏脂肪变的影响仍然缺少组织学的相关证据，而且通过影像学方面评估的一些研究得出的的数据之间存在一定矛盾[68，69]。
奥贝胆酸
奥贝胆酸是法尼酯X受体的一种强有力的激动剂，它不仅负责胆汁的代谢还有血糖和脂质的代谢。它已经通过美国食品药品监督管理局批准可用于PBC的治疗。在FLINT研究的2期研究中，通过研究经肝活检证实的NASH患者，两组给药时间均维持了72周，接受奥贝胆酸治疗的患者中，45%的肝脏组织学表现出NAFLD活动积分减少至少2分以上，同时没有纤维化的进展，而安慰剂的患者中比例为21%[70]，而且接受奥贝胆酸治疗的患者似乎更可能发生肝脏纤维化的改善（35%vs19%）。在另一个日本研究NASH患者的2期试验中，奥贝胆酸仅仅在较大剂量（40mg/d）使用时才能达到和FLINT研究同样的达到组织学终点的患者比例，但是却明显受限于药物的副作用。皮肤瘙痒是奥贝胆酸的一个常见的副作用，该药还会导致易致动脉粥样硬化的脂质状态，包括高总胆固醇以及低密度脂蛋白水平，同时还会使高密度脂蛋白水平降低。所以该药物对心血管的具体影响还需要进一步研究来详细阐明。值得一提的是，REGENERATE研究(ClinicalTrials.govIdentifierNCT）是正在进行的研究奥贝胆酸用于NASH患者的3期研究。
omega-3脂肪酸
一项系统性综述显示，每天补充omega-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFAs），剂量≥0.83g/d，可以减少肝脏脂肪含量[71]，但是却并没有发现肝功能有显著的改善。最近另一篇Meta分析结果也支持使用n-3PUFAs，因为它可以降低肝酶（GGT）以及血脂水平（TG以及HDL）[72]。但是一项根据肝组织活检结果判断疗效的研究，结果发现NASH患者不管是补充了低剂量（mg/d）还是高剂量（mg/d）的n-3PUFAs，都没有发现肝组织学有改善[11，73]。而合并糖尿病的NASH患者也同样在PUFA补充后并未发现组织学的改善[74]。而对于n-3PUFAs理想的给药间隔以及最有效的剂量，目前仍然没有定论。补充n-3PUFAs最理想的方法仍然不明确，是否相较于全食来说，鱼油或者精制食品更好？一项研究使用了精炼的DHA加上EPA，剂量为4g/d，研究结果通过MRS评估发现存在肝脏脂肪变的减少[75]。值得一提的是，至今关于n-3PUFA补充的副作用方面还没有相关报道。
保肝药物
在NASH的治疗方面，水飞蓟素可能有一定有利的作用，但是其使用的最理想剂量及持续时间仍需要进一步的研究。水飞蓟素是来源于水飞蓟植物，它是由六种主要的黄酮木脂素混合而成的复杂混合物，包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭，还有其他次要的多酚类化合物[76]。几项临床研究结果已经提示水飞蓟素对于治疗NAFLD有益[77-82]。在一个随机，双盲，安慰剂对照的研究中，研究对象为经肝活检证实的NASH患者，通过水飞蓟素及安慰剂分组给药（每天3次，每次mg，给药48周），结果发现相比于安慰剂组来说水飞蓟素组患者纤维化减少的比例显著增加(22.4%vs.6.0%,p=0.)[83]。该研究中的研究剂量（每次mg，每日3次）比较安全，而且易于耐受，也和之前报道的结果一致。水飞蓟素可能对于代谢综合症其他组分也存在有利的作用[84-86]。
他汀类药物
NAFLD患者他汀类药物的使用一项系统性综述详细描述了他汀类药物使用的相对安全性，文中提到：使用该药的人群向监管当局通报的肝衰竭发生率大概每年万人次有1人发生，而在涉及肝病患者的随机对照临床试验(RCTs)中，使用他汀类药物组发生相关的肝胆不良事件比安慰剂组更少[87]。最近一项Cochrane综述中包括了两项RCTs，虽然研究囊括的病人数量较少，偏倚风险较大，但是也提示了他汀可以改善肝酶水平以及超声下的肝病表现，但肝脏相关的患病率以及死亡率并未见报道。虽然这篇综述中的研究证据质量较低，但也总结出NAFLD患者使用他汀类药物可能具有一定的合理性，因为他汀类药物可以阻止与NASH相关的不良结果的发生[88，89]。最近的另一篇综述也强调了他汀类药物在NAFLD患者中使用的安全性，包括那些有着轻度升高的ALT的患者，比如3xULN，它们在减少这一类人群的心血管发病率相关方面的价值[90]。专家建议，在一些慢性肝病中，比如病情相对简单的慢性乙肝、丙肝，或者肝硬化代偿期，轻、中度肝酶增加并不是开始或者继续他汀类药物治疗的禁忌症。还有一些零碎的研究数据显示他汀类药物的使用可以降低HCC的发生风险(在其他恶性肿瘤患者中)，但是这方面还需要进一步深入的指导性研究来进一步证明。然而，需要提到一点，不推荐在肝硬化失代偿期和急性肝衰竭的患者中常规给予他汀类药物[91-95]。
本文摘译自年版《亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，请继续白癜风早期有哪些症状北京市治疗白癜风哪家医院好
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