孙元珏姚阳上海交通医院
昨天的 分型和分级根据年CIOMS确立的标准，FDA药物肝毒性指导委员会（DrugHepatotoxicitySteeringCommittee，DHSC）将急性DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。
①肝细胞型：ALT2×ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP5。
②胆汁淤积型：ALP2×ULN、ALT正常或同期检测ALT/ALP2。
③混合型：ALT、ALP同时升高、ALT2×ULN，ALT/ALP：2~5。
美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）于年12月DILI专题讨论会上通过了年11月13日修订的DILI严重指数分级。
1＋（轻度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，但TBIL2.5mg/dl，这种变化为可复性，并且无凝血功能异常（INR1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A），症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI引起。
2＋（中度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，且TBIL≥2.5mg/dl或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）。
3＋（重度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBIL≥2.5mg/dl，且因DILI而需要住院治疗（或原已住院的患者住院时间延长）。
4＋（急性肝功能衰竭）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBIL≥2.5mg/dl，且至少出现下述情况之一：①有肝功能失代偿征象（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；或②出现认为与DILI事件相关的其他器官功能衰竭。
5＋（致命）：患者因DILI死亡或需要进行肝移植。
治疗
（1）治疗原则
①一旦诊断明确，原则上立即停用可疑抗肿瘤药物和可能导致肝损伤的合并用药。对于不能停药的轻度肝损者，需要在严密监控下减少可疑药物用量；
②正确使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黄等护肝药物；
③积极治疗基础肝病；
④改变不良生活方式，清淡饮食、戒酒、控制体重等；
⑤对于疗效不佳或肝功能衰竭患者及时咨询肝科医师，适时使用糖皮质激素或人工肝支持或肝移植治疗。
（2）护肝药物
临床上常用护肝药物分为抗炎、解毒抗氧化、肝细胞膜保护、利胆和降酶等五大类药物，上述药物原则上均可以用于治疗肿瘤药物相关性肝损伤。糖皮质激素对免疫机制或超敏反应引起的肝损伤有特异性治疗作用，但能否治疗非免疫机制肝损伤存在一定的争议，目前比较一致的意见是，在其他护肝药物治疗效果不佳或重症患者可以试用此类药物，值得注意的是，如果存在病毒再激活则禁用糖皮质激素。
（3）治疗方法
对于间歇性静脉化疗导致的肝损伤，急性期建议使用解毒抗氧化药物联合抗炎药物护肝治疗，待血清生化指标稳定或好转，可以改为抗炎药物联合肝细胞膜保护剂护肝治疗，原则上需要待肝脏生化指标恢复方可开始下一周期化疗。
如果使用肝毒性小、常规剂量、长期使用的化疗或分子靶向药物造成的轻度DILI，有资料显示可以通过减少药物剂量或（和）同时使用护肝药物治疗，待患者血清生化指标恢复正常可以逐步停用护肝药，不必停用抗肿瘤药物。
如血清生化指标改善不明显或始终维持在较低的水平，可以在临床密切观察（建议每周监测ALT、AST、ATP、TBIL）下，使用抗肿瘤治疗的同时合用护肝药。
常用的护肝药物种类繁多，对于疗效不佳者主张更换护肝药物种类。由于部分护肝药物也可能存在一定肝脏毒性，一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。
（4）急性肝功能衰竭的治疗
DILI内科治疗的目的是尽早去除引起急性肝衰竭的病因、保护未受损伤的肝实质细胞及应用药物促进肝细胞再生。治疗包括停用肝毒性药物、必要的基础生命支持、维持水电解质及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生、预防应激性溃疡等并发症的发生。一旦发生急性肝功能衰竭经内科治疗不能逆转或预后凶险者，应及时行人工肝支持或肝移植治疗。
药物调整
（1）停药指征
目前国际上尚无专门针对抗肿瘤药物导致DILI的停药标准，临床上大多参考年美国FDA针对各种药物导致DILI提出的建议，即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：
①ALT或AST8×ULN；。
②ALT或AST5×ULN，持续2周以上；
③ALT或AST3×ULN，并且TBIL或INR升高至1.5~2×ULN；
④ALT或AST3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。
肝脏具有强大的胆红素排泄功能，大量肝细胞受损才可能出现黄疸或轻微的高胆红素血症（如胆红素2mg/dl）。HymanZimmerman提出了足够多的肝细胞损伤影响胆红素排泄的预见原则，被称为HyS定律，即用药后血清ALT3×ULN，血清TBIL2×ULN，血清ALP正常。HyS定律已被各国和各相关学科的学者采纳，也被美国FDA作为DILI患者立即停药指征的非正式评价标准。符合HyS定律的DILI患者出现肝细胞性黄疸提示预后差，容易发展为急性肝衰竭，约10%的高胆红素血症的DILI患者需要做肝移植或导致死亡。
（2）再次用药和永久停药
抗肿瘤治疗主要分为长期持续给药和脉冲式间歇给药两种方法，脉冲式给药患者如果无明显的基础肝病，多数患者在下一治疗周期开始前肝脏生化指标可以恢复正常，如果没有恢复正常，相关建议如下：
①如果前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TBIL≥1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内ALT/AST、ALP降至1级、TBIL恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；
②如再次推迟3周，毒性仍未恢复至上述水平则建议停用该方案。
③如果再次用药后出现ALT或AST3×ULN或符合Hys定律者，均需永久停药。
对于长期持续给药患者，相关建议如下：
①出现1~2级转氨酶升高（5×ULN），TBIL水平正常范围，可在减量使用（减少每天用药量或隔日给药）的同时开始护肝治疗。
②出现3~4级转氨酶升高（5×ULN），无论TBIL水平正常与否，即应停药并护肝治疗，监测肝功能，当转氨酶降至≤1级，TBIL水平正常，可减量后重新给药。
③若调整剂量重新给药后反复出现3~4级转氨酶升高，应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。
（3）药物剂量调整
使用抗肿瘤药物后一旦发生DILI，后续化疗和分子靶向药物剂量的调整目前国际上尚无统一的标准，具体调整方案需要考虑患者性别、年龄及其基础疾病，药物类型、肝酶和胆红素升高的程度等因素，个体化用药，灵活掌握。
转归
大部分轻症DILI患者尽管出现ALT/AST升高甚至达到十倍以上水平，停药后经护肝治疗肝功能多在2周至3个月内恢复正常，预后良好。诊断DILI前已经使用肝毒性药物时间超过6个月的DILI患者，则有可能导致迁延不愈或不可逆的肝损伤。如果异常肝功能指标在停药后12个月内仍未恢复正常，提示慢性肝脏损害。胆汁淤积型DILI停药后如果黄疸在4周内消退、异常肝功能指标于数月内恢复正常、不伴明显胆管损伤者则几乎完全可以恢复，很少导致肝脏脂肪变或者肝硬化。胆汁淤积伴有脂肪变和或者纤维化的病例，将有可能发展为慢性肝病。合并基础肝病者，肝细胞修复再生能力较弱，如果转氨酶升高合并TBIL、INR进行性升高，必须高度重视，密切监测，积极治疗，必要时合用糖皮质激素。如果抗肿瘤治疗导致肝炎病毒激活，应积极抗病毒治疗同时使用护肝药物，一旦出现急性肝功能衰竭，应尽早开始人工肝支持或肝移植。
预防
预防DILI需要医师熟悉所用抗肿瘤药物用药指征或联合方案的肝脏毒性，原则上需要掌握：尽可能避免有肝毒性的药物联合应用，对合并基础肝病的高危人群慎用肝毒性药物，对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤程度调整所用的药物及其剂量，化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极护肝治疗。对于合并基础肝病、既往抗肿瘤治疗后曾出现肝损伤，使用抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时可酌情合用护肝药物预防DILI。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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