乙肝已获批上市药物,尚存的问题,解答一种

目前，获批的慢性乙肝治疗药物主要以抑制乙肝病毒复制为主，单一药物开发后，在疗效方向未如市场预期。因此，目前有许多方案采用的是，PEG-IFNα和NUC联合方法，目的在于提高疗效，避免或抑制耐药性发展，减少毒性，缩短治疗时间，改善抗原抑制，促进乙肝免疫应答的恢复。

乙肝已获批上市药物，尚存的问题，解答一种新药方向研发困境

曾有报道，PEG-IFNα+LAM或PEG-IFNα+LdT联合使用后，可导致抗原抑制增加，但抑制的绝对速率并没有人们预期的那么理想，这些结论表明，联合方案并不是有效治疗的最佳组合。但在PEG-IFNα+ETV的交替组合中，导致更显著的抗原抑制，乙肝e抗原和乙肝表面抗原丢失率分别是68.2%和40.9%（数据来自：Viruses）。

另外，也有研究表明，无论是使用ETV还是TDF联合PEG-IFNα，在治疗期间与治疗后都能够更持久地抑制e抗原和乙肝表面抗原水平。值得注意的是，虽然一些核苷类似物被研发并获批上市，但有其他数据表明，在HBV-C和D基因型感染背景下，上述联合方案的效果并不理想。通过以上介绍，我们会发现目前获批的慢性乙肝药物存在的问题。

乙肝原料药的作用与不足

小番健康谈谈导致这些问题的根源。由于目前获批上市的药物涉及许多不同的原料药，包括PEG-IFNα、NUCs、核苷逆转录抑制剂（NRTIs）。这些方法的目的在于抑制乙肝病毒复制来降低病毒血症，从而抑制致命的下游肝病继续进展。有一些报告指出，NUCs和PEG-IFNα可以抑制慢性乙肝患者体内的HBV复制，但实际消除乙肝病毒的情况仍然很少。

这种不彻底的临床覆盖率，似乎主要与抗病毒期间的API不足有关，特别是cccDNA，加上部分是由于中断治疗导致的。以上两种方法都可能让乙肝病毒复制再度恢复活力，并且由于慢性乙肝感染的加剧，进而出现肝脏耀斑。另外，NUCs或PEG-IFNα对乙肝病毒转录或cccDNA近乎是没有直接影响的，所以，治疗完成后，乙肝病毒复制还会重新被激活，或是出现下游疾病症状升高。

比如，长期使用NUCs后可能逆转肝硬化，改善肝功能，并防止肝移植发生。然而，发展为肝癌的风险并没有真正被消除，但发生肝癌风险可能是会被降低的。还是回到原料药的问题上，这些原料药的使用，通常都无法有效地对乙肝病毒感染实现功能性治愈。全球目前已有关于诸多治疗性乙肝疫苗的临床前或进入I、II甚至III期改良的开发。

治疗性疫苗的机制与研发困境

治疗性乙肝疫苗，作为促进乙肝表面抗原血清清除的替代品，从而减少肝功能衰竭，提高慢性乙肝患者的生存率。这个方向的乙肝在研新药，它的作用机制主要依赖于先天性和特异性免疫反应的潜力，从而对乙肝病毒复制周期产生实质性和直接的影响。不幸的是，目前这个方向开发的在研新药遇到一些研发困难，不易实现。

所以，目前可以做的依然是让乙肝病毒感染降至适度水平，而不是彻底清除。医院肝病临床医生的长期治疗后，慢性乙肝患者的血清乙肝表面抗原维持在6%-10%的丢失来衡量。

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