肝癌是一类严重的疾病。尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但它的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者而言，预后更不乐观：如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%。当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%1。
肝癌被共认为是恶性度最强、生存期最短的顽固性恶性肿瘤之一。我国肝癌病人数量及死亡率均超过全世界的50%，发病率及死亡率分别位居第四及第二位2。因发现时多处于晚期，治疗效果极差，因此在高危人群中早诊断、早治疗是目前挽救肝癌患者的关键1。
中国的肝癌治疗提倡多学科综合治疗，外科治疗是最主要的治疗方式，但只有很小比率的患者有机会行外科治疗，且术后5年复发率和转移率较高。中期和晚期肝癌主要采取保守治疗。系统治疗在肝癌的治疗中也取得了很大的发展。目前肝癌治疗包括全身治疗（即系统治疗）以及局部治疗。
图1:肝癌的多学科综合治疗
全身治疗
肝细胞癌(HCC)是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼(sorafenib)为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)和雷莫芦单抗(ramucirumab，VEGFR2单抗)。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间。
1、CSCO指南
年最新发布的中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南中，打破了只有索拉非尼、仑伐替尼及化疗的治疗方法，新添了多种国际一线治疗晚期干细胞癌(HCC)的新方案。
图2:CSCO指南一线治疗推荐
多纳非尼(donafenib)是一款口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是全新结构的1类新药。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
最值得骄傲的是，多纳非尼也是中国首个完成一线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床试验的国产靶向新药。在ZGDH3研究中，共纳入中国37例中心未经治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分为多纳非尼组和索拉非尼组。结果显示，多纳非尼组的中位总生存期(OS)显著长于索拉非尼组(12.1个月vs.10.3个月)。两组的中位无进展生存期(PFS)无差异，客观缓解率(ORR)为4.6%vs.2.7%，疾病控制率(DCR)为30.8%vs.28.7%。而且多纳非尼组的3级及以上不良事件(AE)发生率明显低于索拉非尼组(57.4%vs.67.5%)。
免疫治疗可谓是肝癌系统治疗的“破冰之旅”。从疗效上看，免疫治疗为肝癌患者带来的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)获益，达到了肝癌系统治疗前所未有的新高峰。其中，肝癌免疫联合治疗取得了重大突破。IMbrave是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于不可切除HCC患者一线治疗的疗效和安全性。研究显示，联合治疗为患者带来了长期的生存获益、死亡风险明显下降、生活质量明显改善。
因此，今年发布的CSCO原发性肝癌指南，更新内容如下，肝功能Child-PughA级或较好的B级(=7分)：1级专家推荐增加“多纳非尼(1A类证据)”和“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(1A类证据)，3级专家推荐增加“仑伐替尼联合帕博利珠单杭或纳武利尤单抗(2B类证据)。“奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B类证据)”和“阿帕替尼联合卡珊利珠单抗(2B类证据)”。
CSCO肝癌指南对于二线治疗，仍推荐Child-PuchA级或较好的B级患者，Ⅰ级专家推荐乐伐替尼、PD1。
2、EASL指南
最新的欧洲肝脏研究学会(EASL)肝细胞癌的管理指南，根据证据水平和推荐强度，提出了肝癌的治疗建议，国际指南中认可的全身治疗方法(强烈的积极建议)如绿色标注所示：一线治疗用索拉非尼、仑伐替尼，二线治疗用瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗(AFPng/ml)。需要更多证据支持的治疗方法(微弱的积极建议)用橙色表示：O药，降期到米兰标准等。而没有得到认可的治疗方法(强烈的消极建议)用红色表示:其他分子靶向治疗包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、tivantinib、厄洛替尼、依维莫司等3。
索拉非尼是HCC标准一线全身治疗药物。适用于肝功能完好(Child-Pugh分级A级)和晚期肿瘤(BCLC-C)患者，或局部治疗后进展或不适合用于局部治疗的患者(证据高；推荐强)。仑伐替尼已被证明不劣于索拉非尼，也被获批推荐用于一线治疗HCC。它适用于肝功能完好(Child-PughA级)，患者状态良好和晚期肿瘤无门静脉侵袭的BCLC-C-或那些肿瘤进展或不适合局部治疗的患者(证据很高；推荐强)。
目前尚无临床或分子生物标志物以预测对一线或二线系统治疗的反应(证据适中)。
免疫治疗纳武利尤单抗已获得FDA批准二线治疗晚期HCC，正在等待第三阶段的数据。目前，数据并不是足够成熟以提供明确的建议(证据适中;推荐弱)。
图3:EASL指南推荐
1、CSCO指南
年，新英格兰医学杂志也刊登了一篇肝癌指南，根据BCLC不同分期，指导了对应的治疗方案，并详细叙述了每个治疗方案的特点4。
图4:新英格兰指南推荐
新英格兰医学杂志推荐介入治疗进展的BCLC-B期患者和BCLC-C期患者进行系统治疗。包括靶向、免疫治疗。靶向治疗有索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗。免疫治疗有纳武利尤单抗、派姆单抗。
4、NCCN指南
一线治疗时，优先推荐Child-PughA/B7的患者使用索拉非尼(1类证据)，优先推荐Child-PughA患者使用仑伐替尼。还有推荐系统化疗(2B类证据)。
二线治疗时，推荐Child-PughA患者使用瑞戈非尼(1类证据)，推荐Child-PughA患者使用卡博替尼(1类证据)，推荐AFP≥ng/ml患者使用雷莫芦单抗(1类证据)，推荐Child-PughA/B7患者，一线乐伐替尼治疗进展后，使用索拉非尼。推荐Child-PughA患者使用K药治疗(2A类证据调整到2B类证据)。
图5:NCCN指南推荐
局部治疗
1、CSCO指南
CSCO指南推荐的局部治疗包括肝切除术、肝切除术后辅助治疗、肝移植术以及介入和放疗。
肝切除术，Ⅰ期、Ⅱa：手术切除(Ⅰ级专家推荐)；Ⅱb期：可能从手术切除获益(Ⅰ级专家推荐)。Ⅲ期：部分情况一可以考虑手术切除(Ⅱ级专家推荐)。
肝切除术后辅助治疗，介入治疗：TACE(Ⅰ级专家推荐)；免疫调节剂：α-干扰素、胸腺肽α1(Ⅱ级专家推荐)；化疗和靶向治疗：单用或联合化疗、索拉非尼(Ⅲ级专家推荐)。
肝移植术，移植标准：米兰标准(Ⅰ级专家推荐)；UCSF标准(Ⅱ级专家推荐)。
局部消融治疗，治疗手段：射频消融、微波消融(Ⅰ级专家推荐)；冷冻治疗、无水乙醇注射治疗(Ⅱ级专家推荐)；Ⅰ期患者：单个肿瘤直径≤5cm，或肿瘤结节≤3个、最大肿瘤直径≤3cm，无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能为Child-PughA或B级(Ⅰ级专家推荐)。
2、新英格兰指南
新英格兰杂志推荐不适合手术的BCLC0或A期患者进行消融治疗，肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，直径大于3cm的肿瘤坏死程度明显下降。与切除相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制较差。消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融和乙醇注射。
BCLCB期患者推荐介入治疗，主要的治疗方法为经动脉化疗栓塞(TACE)。一项系统回顾性研究纳入了项试验和例患者，接受TACE治疗的有效率为52.5%，与TACE相关的死亡率低于1%，大多数死亡是由于肝功能衰竭，这一发现强调了患者人群筛选的重要性，失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。研究表明，TACE联合索拉非尼或者布立尼布治疗HCC患者，并不能延长生存期。
选择性体内放射治疗(SIRT)是另一种常用于BCLCB期肿瘤患者的经动脉治疗方法。以放射性同位素钇-90微球动脉内灌注为基础。目前没有Ⅲ期研究比较TACE和SIRT对生存期的疗效比较，但大量数据证实，SIRT安全可靠，与TACE的有效率相近。SIRT联合索拉非尼相较索拉非尼单药，也没有改善生存期。
3、NCCN指南
NCCN指南推荐消融治疗时认为，当消融区域靠近大血管、胆管、隔膜、其他腹内器官时，需要格外小心。同时，肿瘤病灶≤3cm时，建议消融治疗。病灶在3-5cm时，可以考虑介入治疗，或者介入联合消融治疗。肿瘤病灶5cm时，建议介入治疗/系统治疗。最后，消融治疗后并不推荐索拉非尼的辅助治疗。
NCCN指南推荐的介入治疗包括，TAE、TACE、DEB-TACE、90Y放射性栓塞。但要注意，胆红素3mg/dL是介入治疗的禁忌症，胆红素2mg/dL的患者接受90Y放射性栓塞治疗后，发生放射性肝损伤的风险提升。介入治疗后的患者倘若肝功能良好、胆红素下降到正常范围，残余病灶对局部治疗疗效不佳时，采取索拉非尼治疗或许可行。
而放疗，NCCN指南认为SBRT适用于肝内1～3个肿瘤、伴或不伴肝外微小转移灶的患者。只要残余肝脏体积足够，SBRT放疗对肿瘤体积无严格要求。在肝功能方面，目前主要针对Child-PughA级的HCC患者有安全性和有效性的临床研究，关于Child-PughB级患者放疗安全性的资料有限。实践证明，在进行严格的放疗剂量学评估后，大多数Child-PughB级HCC患者也可以安全地接受治疗，对于评估为Child-PughC级的肝硬化患者，因其临床预后较差，SBRT的安全性尚待进一步确认。
参考文献：
1.SalgiaR,SingalAG.Hepatocellularcarcinomaandotherliverlesions.MedClinNorthAm;98(1):-18.
2.郑荣寿,孙可欣,张思维,etal.年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志;41(1):19-28.
3.LlovetJM,MontalR,SiaD,FinnRS.Moleculartherapiesandprecisionmedicineforhepatocellularcarcinoma.NatureReviewsClinicalOncology;15(10):-.
4.VillanuevaA.Hepatocellularcarcinoma.NewEnglandJournalofMedicine;(15):-62.
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