摘要
吲哚菁绿(ICG)是一种水溶性染料，静脉注射后与血浆蛋白结合，几乎完全被肝脏从血液中清除。ICG的清除取决于肝血流、肝细胞功能和胆汁排泄。ICG清除被认为是评价围手术期肝功能和灌注的一项有用的动态测试，如在肝脏手术和移植以及危重病人当中。ICG血浆清除率（ICG-PDR）是一种动态评估肝功能和灌注的有价值的方法，被认为是预测以败血症、ARDS或急性肝功能衰竭为表现的危重病人生存率的重要预测工具。
1引言今天，多器官功能衰竭仍然是外科和重症监护中最常见的死亡原因。因此，监测局部器官血流和氧合在危重病人的治疗中仍然是至关重要的，特别是因为这些信息不能从总体参数可靠地估计出来。特别是，肝功能衰竭很难治疗，与其他器官功能不全相比，与预后密切相关。具体来说，11%的危重患者出现早期肝功能障碍，是预后不良的一个特殊而独立的危险因素。虽然多种技术已被建议用于监测肝脏灌注和功能，但由于方法学的局限性和昂贵的设备，只有少数技术可用于临床常规使用。虽然血清胆红素仍然是评估肝功能最常用的方法，例如在评分系统中，但这个参数的特异性有限，并且对肝功能变化的反应较慢。因此，在过去的几十年里，已经提出了基于吲哚菁绿(ICG)的动态替代方法。然而，由于一些原因，ICG尚未得到广泛的临床应用。以下综述将讨论ICG作为两个领域的诊断和预后工具：（a）在大肝切除和肝移植期间的围手术期肝功能监测；以及（b）在危重病人中，用于预测死亡率和评估急性肝衰竭的严重程度。1.1吲哚菁绿的药效学吲哚菁绿(ICG)，目前临床使用超过50年，是一种惰性、含钠的阴离子水溶性三碳菁染料，在血液和血浆中稳定。ICG注入循环后，立即与血浆蛋白（白蛋白、α1-脂蛋白）完全结合。ICG几乎完全由肝脏通过选择性机制摄取，并在未结合状态下在胆汁排出中而无需经历代谢。特别是，由于ICG的胆汁排泄，粪便可能变绿。注射0.1-0.3mg/kg体重后，ICG约8分钟后出现在胆汁中，在健康志愿者中最大浓度90-min后出现，无肠肝循环。因此，ICG被提出用于评价肝功能。在健康的个体中，ICG既不存在于尿液中，也不存在于脑脊液中，也不穿过胎盘屏障。ICG除了具有荧光特性外，还是一种强红外吸收剂，最大吸收波长为nm。通过获取红细胞压积，ICG分布容积可用于计算总血容量。一般来说，ICG是一种相对安全的药物，即静脉注射后的副作用很少，据报道发生过敏反应的发生率为1:。然而，ICG含有碘，因此不应用于碘过敏或甲状腺毒症。1.2吲哚菁绿的药代动力学吲哚菁绿可用于测定肝总血流量，即肝动、门静脉血流量之和。根据Fick原理，稳态条件下肝动静脉ICG浓度的差异，可以求出肝脏的血流量。虽然准确，但这种技术（推注或持续ICG输注技术）在临床上并不可行，因为它需要有创置管和连续的动静脉采血。目前，应用ICG进行动态、无创性肝功能检测已越来越普遍。一般来说，静脉推注后，ICG浓度随时间的变化呈现典型的指示剂稀释曲线。在初始峰值之后，再循环阶段（一个或多个较小的峰值）和最后的清除阶段是稀释曲线的典型部分。第一阶段可用于测定心排血量，第二阶段可测定血容量，最后一段显示(肝脏)清除期，这可能持续20分钟。当剂量达1.0mg/kg时，曲线呈线性动力学双指数衰减。通过对浓度-时间曲线的y轴进行对数变换，可以生成消除（β-）相的线性关系，并产生产生一条斜率为负的直线来描述其衰减特性（图1）.图1：吲哚菁绿（ICG）时间-浓度曲线，具有线性（A）和对数（B）y轴。左：A-初级峰值，B-循环期，C（肝）清除期。右图：用反向外推法可以描述ICG浓度随时间(min)变化的衰减，如红色三角形所示。时间点“零”处的ICG浓度由该线的后向外推确定。为了简化该方法，将初始ICG浓度标准化为%，并将该线的负斜率描述为每次变化的百分比。该线的斜率称为k值或ICG-PDR，以%/min表示.ICG清除率和ICG-PDR的正常值分别为＞ml/min/m2、＞18%/min。ICG-PDR和ICG15分钟滞留率(ICG-R15)是临床上最常用的描述肝功能的变量（表1）。例如，临床数据表明，ICG的相对变化与ICG的绝对浓度有很好的相关性。在接受择期非肝手术的患者中，ICG-PDR存在较大范围(9.7-43.2%)。由于测量是在全麻诱导时获得的，这些值可能表明干预后的全身和局部血流动力学变化。表1：描述从血液中消除吲哚菁绿(ICG)的变量变量说明单位计算方式参考值ICGt1/2ICG半衰期min(ln2×VD)/ClICG3-5CIICGICG清除率ml/min/m2k×VD＞ICG-PDRICG血浆消失率%/min向后外推的k，拟合曲线如CICG(t)=C0×e?k×t＞18ICG-R15ICG15分钟滞留率%CICG(15)×CICG(0)/6-.3ICG-PDR的局限性和缺陷重要的是，所有的动态肝功能测试都是基于这样的假设，即物质的肝脏清除率由物质特异性摄取率和肝脏血流决定。对于ICG，肝脏清除率高度依赖于肝血流，因为ICG肝摄取率在生理上非常高。因此，使用ICG进行动态肝功能监测被认为是内在肝功能和血流量的一种替代，只有在稳态血流动力学条件下测量才能充分评价肝功能。一般来说，从血液中清除ICG取决于肝血流量、肝功能和排泄。通过参数本身将其区分为一个特定的组件本身是不可能的。因为例如，ICG-PDR的降低可能与由于全身低血流量（如心输出量）而导致的肝脏灌注减少或由于血管病变导致的肝内脏血流量减少而导致的局部灌注不足有关，比如血栓栓塞，或者腹内压增高。肝细胞功能障碍或高胆红素血症可降低ICG的消除。最近研究了ICG与胆红素转运载体之间的相互作用，对于梗阻性黄疸患者，低ICG清除率应谨慎解释。然而，ICG-PDR的解释存在局限性。例如，Stehr等在高动力脓毒症动物实验模型中描述，胆汁流量和胆汁ICG排泄明显减少，而ICG-PDR不变。这些作者总结道，在早期急性炎症条件下，ICG-PDR的正常值应谨慎解释。对于30分钟内反复给药的ICG，应考虑到残余ICG可能导致基线漂移。在这样一种情况下，ICG-PDR可能被高估了。表2总结了ICG-PDR的局限性和缺陷。表2ICG-PDR的局限性和缺陷ICG-PDR的局限性和缺陷肝脏的血流和功能没有区别确定潜在的病理需要进一步检查梗阻性黄疸的解释受限测量时需要血流动力学稳定残余物质限制了重复测量休克患者信号质量受限(经皮技术)因病人活动而造成的假象(经皮技术)暂时影响同步的血氧饱和度测量技术的结果1.4ICG动力学的临床测量从历史上看，在20世纪90年代，动脉纤维导管技术被用于ICG-PDR的评估。该系统得到的ICG-PDR与参考动脉血样和体外光度分析得到的值符合度良好。由于用于体外ICG浓度分析或血管内导管的连续采血相对昂贵且耗时，因此已开发出用于ICG-PDR床边评估的经皮系统。从技术角度来看，脉冲染料密度测量(PDD)技术在nm(ICG峰吸收)和nm(无ICG吸收)测量非侵袭性相对ICG浓度。值得注意的是，分光光度法测定ICG不受血氧饱和度和血清胆红素浓度的影响。早在年，Leevy等人就描述了一种用于测量ICG-PDR的耳密度计。在注射10mg/kg的ICG的基础上，作者发现ICG-PDR与经皮技术评估的ICG-PDR与血清分光光度法重复采血之间呈线性相关。最近的临床研究证实了通过手指末梢上的装置经皮测量ICG-PDR的可靠性。此外，已经开发出带有集成传感器的胶粘标签，例如可以放在额头上，以便在接受高剂量血管加压素的休克患者中进行测量.Faybik等人报道了肝移植患者血管内和经皮测量ICG-PDR之间的良好一致性.在16例接受血管活性药物同时进行机械通气的危重患者中,我们组发现经皮系统和纤维光学血管内系统之间存在良好的相关性(r=0.96)。此外，研究发现ICG剂量降低到0.25mg/kg对于经皮测量危重患者的ICG-PDR也足够准确。一般而言，ICG-PDR经皮测量可在10分钟内提供肝功能信息，具体时间取决于循环时间。相比之下，常规的肝脏特异性指标在床边是无法获得的，需要相当长的时间，可以简单地认为是肝脏在血液中产生或消除的物质水平。这种经皮技术作为一种动态肝功能监测的形式，其特点是注射一种试验物质(ICG)，并在不需要血液样本的情况下无创伤地测量其从循环中消除。从临床角度来看，ICG-PDR可能有助于肝内脏缺血的早期发现，并能迅速、充分地启动诊断和治疗程序。ICG-PDR可替代或多或少针对部分功能的实验室检测。综上所述，ICG-PDR可能被认为是一种具有临床吸引力的床边监测工具，用于早期和可靠地检测肝-内脏系统局部缺血。值得注意的是，ICG-PDR在短时间内（例如30分钟）的增加很可能表明肝血流量增加，因为如果没有特别的干预，肝排泄功能似乎不太可能迅速改善。有意思的是，根据有限的数据，ICG-PDR的测量不受运行中的肾脏替代疗法的影响。1.5实际问题对于临床测量ICG的清除，通常做法是通过外周或中心静脉导管一次性注射0.25mg/kg的ICG，然后用生理盐水冲洗。今天，基于经皮PDD的技术是最常用的，因为这些技术快速且容易应用。当前，有两种市售系统可提供经皮PDD用于ICG浓度测量：LiMON设备（Pulsion医疗系统，Maquet，Getinge集团,德国）和DDG分析仪（日本东京的NihonKohden）。两个装置都使用反向动态外推法计算ICG指示剂稀释曲线的速率常数（k值）。然而，经皮测量的准确性可能会受到患者活动造成的技术伪影的限制，或者由于周围灌注减少而导致的示踪不足，如在休克的危重病人或接受高强度血管加压剂的患者中。需要考虑的是，通过测氧仪获得的混合静脉血氧饱和度的测量值是瞬时改变的。单个测量应至少间隔30分钟；值得注意的是，当前可用的系统显示了最合理的下一个时间点。1.6ICG在肝脏手术和移植中的动力学研究早在年，Wiegand等人就表明，与已有肝脏疾病的患者相比，健康对照组中ICG的半衰期明显要短。Leevy等人证实了这些结果，因为健康个体的ICG-PDR明显高于肝硬化患者。特别是ICG动力学可用于择期肝切除术前的决策，以减少术后肝衰竭的风险。ICG检查可用于术前、术中和术后。最常见的是，可切除性是基于临床评估和生化检查，以及根据MRI或CT对残留肝组织的评估。对于已有肝功能不全的患者，评分系统可用于评估肝切除术的实现情况。详细地说，Child-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）被用于这方面。尽管同意ChildC级或MELD评分14的患者不应接受肝切除术，但对于肝功能障碍不明显的患者，其处理方法尚不明确。与传统参数失败相比，术前ICG消除动力学被认为是术后死亡率的独立预测因子。将ICG术前检测纳入该策略可降低肝硬化患者行肝切除术后的死亡率。在最近的一篇论文中，术前ICG-PDR低和ICGR15升高与肝切除术患者术后肝功能障碍显著相关。此外，术前ICGPDR＜17%/min或ICG-R15＞8%预测术后并发症，术后第一天ICGPDR＜10%/min或ICG-R15＞20%预测术后不良预后。ICG-R15＜15%被认为对大部肝切除是安全的，因为肝脏在生理上是一个再生良好的器官。10-20%的ICG-R15患者可以成功地进行肝切除。当ICG-R15为15-20%，残余肝体积不足时，术前可通过门静脉栓塞等方法进行优化，使对侧门静脉引起肝组织增生。Hemming等报道ICG清除率是肝硬化患者肝切除成功的一个很好的预测因子。值越高的患者30天死亡率越低。在该研究中，没有其他肝功能测试对确定切除结果有用。ICG清除率为5.2ml/min/kg被确定为不应尝试肝切除的临界点。术后第1天ICG-PDR＜7%可作为肝切除术后肝功能衰竭的可靠指标。在接受右侧半肝切除术的活体肝供体中，术后5天ICG-PDR仍显著降低。虽然这些数据表明肝脏的功能恢复可能比形态学恢复慢，但其临床意义仍不清楚。然而，临床参数比如凝血谱可能不是肝功能完全恢复的良好指标。Okochi等人很好地表明ICG-PDR与用于评估肝组织数量的计算机断层扫描(CT)估计的ICG-PDR有很好的相关性。Imamura等人使用ICG提出了一种决策树，用于规划肝功能储备受损患者的肝脏切除(图2)。然而，这些结果来自单中心研究，因此需要多中心研究来确定肝脏切除患者术前评估的统一标准。此外，扩大肝切除术的术中管理技术将是一个主要优势。然而，在术中应用基于ICG技术的数据仍然很少。临床资料表明，ICG-R15与肝血流阻断术后峰值胆红素和乳酸浓度相关，是一种有前景的检测手段。术后早期评估的ICG-PDR在术后第一天发现7%/min时，可作为术后肝功能衰竭的指标。此外，ICG-PDR在评价供体器官移植中的临床价值也得到了证实。Oellerich等评估了名成人和57名儿童肝移植候选患者肝功能的不同变量。生存分析结果显示，ICG半衰期，其次是MEGX(monoethylglycinexylidide)试验是成人和儿童以及不同肝硬化组中最好的预后预测因子。所有其他参数，如血清胆红素水平、白蛋白和胆碱酯酶或Child-Pugh评分，都不适合独立于潜在肝病的病因来评估肝硬化的短期预后。一项初步研究显示，作为肝移植术后移植物功能的早期指标，ICG清除率截点为ml/min。在41名器官捐献者中，移植成功与ICG-PDR评估的器官功能相关。ICG-PDR的阈值为15%/min被认为适合肝移植。一些临床研究显示，ICG-用于预测移植前和术后的死亡率以及检测移植后早期和晚期器官功能障碍。例如，术中ICG-PDR在移植物再灌注后60分钟为10.8%/min，术后ICG-PDR为10-13%/min，被认为是严重移植物功能障碍的临界值。Hoeft跟踪了9名接受肝移植的患者，发现ICG清除率很好地反映了器官功能，术前数值较低，术后出现反应性充血的迹象，然后在接下来的24小时内恢复到接近正常值。值得注意的是，在无肝期并不是完全缺乏ICG清除，这表明有其他清除途径。尽管如此，Krenn等人强调了ICG-PDR在肝移植术后患者中的价值，因为在灌注异常的情况下，这个参数的反应比其他参数（凝血因子、酶或胆红素）快得多。基于ICG-PDR，早期反应导致进一步诊断和最终再次手术成为可能。最后，Jochum等人描述了活体捐献患者的ICG半衰期在移植成功后恢复，但在10天和3个月后，与相应时间点的献血者相比，ICG半衰期较短。值得注意的是，ICG-PDR显示的肝功能差异在利多卡因（MEGX）试验中不明显图2：肝细胞癌及肝功能储备受损患者手术方式选择的决策树。改良自Imamura等人1.7肝功能衰竭患者的ICG动力学研究在一项针对急性肝功能衰竭患者的研究中，使用盲法使医生对ICG测量结果不知情，第1天ICG-PDR6.3%/min可预测死亡或需要肝移植，敏感性为85.7%，特异性为88.9%。对每个患者在任何时间点的最低ICG-PDR测量表明，ICGPDR5.3%/min可预测死亡或需要肝移植，敏感性为85.7%，特异性为66.7%。这些发现与患有急性肝衰竭的儿童的数据一致。因此，对不可逆肝衰竭的预测具有较高的敏感性和特异性(＞90%)，对于需要移植的患者，ICG-PDR为5.9%/min。到目前为止，关于儿童ICG试验的数据非常有限，然而，在成人和儿童患者中的发现强烈表明，在临床决策方面使用ICG-PDR有益.1.8危重病人的ICG动力学研究早在年，Gottlieb等人就通过对7名患者的测量报告称，ICG-PDR是损伤后继发性肝功能障碍的早期指标。根据这项研究，ICG-PDR先于血清胆红素水平升高之前变化，因此在评估器官功能障碍时更加敏感。Pollack等人的研究表明，在创伤或休克患者中，ICG-PDR区分了幸存者和死亡者(15.0±6.9/minvs.6.6±5.0%/min,p＜0.01)，而两组患者的血清胆红素水平没有区别。在名危重病人中，存在肝病和循环休克的病人的ICG半衰期最高。研究发现，ICG半衰期不仅对肝灌注不全的快速诊断有实用价值，而且对灌注不足的客观测量也有实用价值。为了证实ICG-PDR在危重病患者中的预后特性，Kholoussy等人在39例患者中报告了其中5例死亡，幸存者的ICG-PDR显著较高（平均11.1±7.1vs.4.8±4.3%/min）。在25例危重病人中，14例死亡，在出院或死亡前4天的任何时间点，血清胆红素水平无法区分存活者和死亡者。然而，存活者ICG-PDR在出院或死亡前的最后2天显著高于死亡者（平均22%对11%/min）。在对例危重病患者的分析中，使用每个个体的最低ICG-PDR值与生存率良好相关，ICG-PDR值较低的患者死亡率明显较高。在预后预测方面，入院时的ICG-PDR至少与更复杂的分数（即APACHEII、SAPSII）一样好。当分析同时测定的ICG-PDR和血清胆红素的数据时，ICG-PDR显示出比胆红素更有预后价值的趋势(p=0.06)。在一项回顾性研究中，Kimura等人比较了感染性休克患者存活至少2个月和那些在2周内死亡的患者。非幸存者的ICG-PDR在最初和24小时后均低于幸存者，除1名幸存者外，其余患者的ICG-PDR均低于正常值（p0.05）。作者认为，ICG-PDR未能在小时内升高或极低值低于5%/min，都是预后不良的迹象。提示ICG-PDR是一种早期、敏感的检测肝功能异常的方法，可能有助于临床治疗。Poeze等人比较了14名脓毒症休克存活者和非存活者，发现ICG-PDR是唯一不同的变量，因此与整体压力或容量相关变量相比，ICG-PDR能更好地预测结果。在65岁以上的心脏手术患者中，术前ICG-PDR12.9%/min且EuroSCORE8.5是延长ICU住院时间（3天）的最有力的独立预测因子.此外，在包括年龄、心功能和EuroSCORE在内的多变量分析中,术前ICG-PDR8.2%/min是死亡率的最强独立预测因子。对于冠状动脉搭桥术后的ICU患者，低ICG-PDR可独立预测ICU住院时间的延长。另一个与临床相关的方面是腹内压（IAP）升高对肝-内脏血流及其监测的影响。根据最近的数据，IAP升高是ICU入院或ICU住院期间的常见问题，对预后有显著影响。Malbrain等在对40例ICU患者的研究中发现IAP与ICG-PDR存在相关性，ICG-PDR与腹部灌注压呈正相关，与IAP呈负相关。IAP的变化与ICG-PDR的变化负相关，提示IAP的增加可能会损害肝脏灌注。Seibel等人发表了14例IAP＞15mmHg的危重患者ICG-PDR＜18%/min，而70%ICG-PDR＜18%/min的患者IAP＞15mmHg。这些结果表明，尽管IAP正常，但肝-内脏灌注可能已经受损，ICG-PDR可能是灌注受损的早期标志（图3）。AB图3：14例危重病人腹内压（IAP）与吲哚青绿血浆消失率（ICG-PDR）的线性回归分析。A:73次同时测量.B：每名患者进行三次测量(1名患者因第二天死亡而被排除)。第一个数据对：最低IAP，第二个数据对：最接近中位数，第三个数据对：最高IAP。改自Seibel等人。许多临床研究推荐文章
热点文章
