案例分享第90期
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症作者：郑文英审核：郭莉莎
临床信息：女，3岁，反复呕吐4个月，发现肝功能异常2个月。4个月前出现厌食怕油，精神意识改变，认人不清，烦躁不安等神经系统症状。查肝功示：ALTU/L、ASTU/L、TB11.4μmol/L、DB1.7μmol/L、ALPU/L、GGT66U/L；血浆氨测定：血氨.0μmol/L；生化结果：TP42.4g/L，ALB29.0g/L,GLO13.4g/L。诊断：1.肝功能衰竭2.高氨血症3.低钾血症4.低白蛋白血症。
检测项目及内容：全外显子组测序，检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。
检测结果：检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：
OTC基因c.delT:p.YTfs*50杂合变异。
基因变异位点：
匹配受检者表型，OMIM关联收录临床表型为：
ACMG致病性评级及变异解析：
一代验证测序结果：
附：一代测序图
OTC:NM_:exon10:c.delT:p.YTfs*50
先证者该位点为杂合型
先证者父亲该位点为野生型
先证者母亲该位点为野生型
遗传咨询建议
1.OTC基因变异关联鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏导致的高血氨的遗传模式为X连锁隐性遗传，主要为男性患者，女性携带缺陷基因时可能有或无疾病表现。
2.受检者父母再生育，下一胎再发生该变异可能性很小（考虑父母一方生殖细胞嵌合可能性）。
3.女性携带致病变异，其生育的男性子代有50%概率遗传到该变异而有疾病风险，女性子代有50%概率遗传到该变异并可能有或无疾病表现。建议进行生育前遗传咨询和产前诊断。
4.请医生结合受检者临床表现、家族史及其它实验室检查结果等信息做出进一步判断。
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症
鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症（OTCD）是一种罕见的Ｘ连锁遗传代谢病，是一种先天性尿素循环代谢障碍，会引起高氨血症。尿素循环障碍的特征为高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒。人类在线孟德尔遗传数据库（OMIM）已经收录了五种不同尿素循环酶生物合成缺陷疾病：OTC缺乏症、氨甲酰磷酸酯合成酶缺乏症（OMIM:）、精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症（OMIM:）、精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症（OMIM:）和精氨酸酶缺乏症（OMIM:）。其中，OTC缺乏症被认为是最常见的尿素循环缺陷，在此重点介绍OTC缺乏症。OTC缺乏症的患病率约占活产婴儿中的1/。
分子机制
尿素循环是机体氨降解的主要途径，将蛋白质代谢产生的氨转变为尿素。OTC在线粒体中可催化鸟氨酸和氨甲酰磷酸反应生成瓜氨酸，后者被转运至细胞质继续参与尿素循环。OTC基因定位于Xp11.4，全长68kb，包含10个外显子和9个内含子，编码个氨基酸，主要在肝脏表达，其次在肠黏膜细胞中表达。OTC基因突变致使OTC酶活性降低或缺失。OTCD患者肝脏中OTC酶活性的缺乏，可导致瓜氨酸合成受阻，尿素循环中断，出现氨降解障碍，导致血氨增高，过量蓄积的氨具有很强的中枢神经系统毒性，干扰脑细胞能量代谢，造成细胞毒性脑水肿，神经细胞凋亡或萎缩，影响脑内神经递质的产生，引起急性或慢性脑病、神经精神损害；还可导致大量氨甲酰磷酸蓄积，谷氨酰胺蓄积，同时激活嘧啶代谢途径，导致乳清酸的生成和排泄增多。
尿素循环反应（资料来源：
