7月8日，上海交通大医院鄢和新、翟博、俞卫锋教授团队等与上海赛立维生物科技有限公司在国际顶级转化医学期刊《科学转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）杂志上合作发表题为“Anextracorporealbioartificialliverembeddedwith3D-layeredhumanliverprogenitor-likecellsrelievesacuteliverfailureinpigs”的研究论文。论文阐述了生物人工肝技术的基本工作原理，以及该项技术用于实验动物的安全性和有效性研究结果。该研究突破了生物人工肝的关键技术瓶颈，为肝衰竭患者提供了全新的治疗方法和解决方案。
我国是世界上肝病最严重的国家，有接近4亿的肝病患者（占人口总数25%~35%），每年约有30-50万人发展为肝衰竭。肝移植术是目前最有效的治疗手段，但捐献肝脏远不能满足肝移植术的需求。
疫情下的“人工肝”
在对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）危重症患者的抢救中，发挥重要作用的，除了广为人知的“救命神器”人工肺ECMO（体外膜肺氧合）外，还有一件低调的“神器”——人工肝支持系统，简称为“人工肝”。人工肝可以利用机器代替人的肝脏，行使清除机体的毒素以及细胞因子的功能，还可以补充凝血因子蛋白等身体所需成分。目前临床流行的人工肝支持系统大致可以分为两类，一类是以分子吸附再循环系统（MARS）人工肝为代表的系统，一类则是以国内发明的李氏人工肝为代表的系统。
（李氏人工肝发明者：李兰娟院士）
何为生物人工肝（Bioartificialliver,BAL）？
无论是MARS系统，还是李氏人工肝支持系统，都属于非生物型人工肝，虽然可以代替肝脏解毒，但肝脏所具有的其他更精密功能就难以满足了，比如生物合成功能。因此医学界一直在尝试研发性能更佳、更安全的“生物人工肝”（BAL）。目前研发的生物人工肝系统，利用体外的生物反应器（一类特殊的可以维持细胞生存的容器）培养肝脏细胞（或肝母细胞瘤细胞），当血液经过特定管路流经这些肝脏细胞时，其中的毒素便会被肝脏细胞代谢并排出，同时补充肝脏细胞合成的物质，最终输入人体。如此循环，衰竭的肝脏功能可以被生物人工肝系统所完全替代。
尽管目前尚未有正式进入临床应用的生物人工肝系统，已有部分系统在临床研究中明显改善了患者肝功能，这些临床试验的结果，或将会对生物人工肝系统，乃至整个人工肝支持系统的发展带来重大影响。
生物人工肝的基本原理和短板
生物人工肝的基本原理是将活的肝细胞置于生物反应器中，通过半透膜与患者血浆进行物质交换，短时间替代肝脏工作。目前生物人工肝的短板
目前用于BAL的肝细胞来源有人原代肝细胞、猪原代肝细胞、肝肿瘤细胞、诱导分化肝细胞等，但上述细胞存在来源短缺、异种病毒、致瘤风险、成本高昂等问题；生物人工肝的另一核心要素是反应器，常见的生物反应器有中空纤维、片层平板以及细胞悬浮球反应器等，但在应用中存在交换面积有限、氧气和营养物质交换效率低、无法形成稳定的3D结构等，极大的降低了肝细胞的物质交换、解毒的效率。
急性肝衰竭
急性肝衰竭的死亡率可高达到80％。急性肝功能衰竭可由从药物过量到肝手术等多种因素所致。急性肝衰竭的唯一有效干预措施是肝移植，但由于捐赠肝脏短缺、需要用免疫抑制药物以及某些患者事实上被认为不宜移植等因素，进行肝移植常常不切实际。（图片源自：上交大）
上交大团队的力作
为消弭这一治疗缺口，鄢和新团队和同事创建了他们的气-液交互式生物人工肝脏（Ali-BAL）；这是一种基于生物反应器的体外系统，它可以在支架上培养肝祖细胞样细胞以提供完整的肝功能。当与身体的脉管系统连通后，Ali-BAL可通过一系列的泵和血浆过滤器接受血液，这些血液会与生物反应器中的肝细胞接触，并将解了毒的血液返回身体。科学家在由药物过量诱发的急性肝衰竭的猪模型中测试了他们的系统；他们发现，3小时的治疗足以解除诸如氨等化合物的毒性，防止肝脏发炎并增强肝脏再生。这种治疗也是安全的，它能大大提高存活率：在6头得到治疗的猪中有5头存活下来，而未治疗的6头猪中只有1头活了下来。作者写道，在进行人体临床研究之前，应做进一步的实验来测试他们的系统对其它形式急性肝衰竭（如外科手术诱发的肝衰竭）的功效。（图片源自：上交大）
此外，鄢和新团队利用小分子重新编程技术将人原代肝细胞转化为可以快速增殖的肝前体样细胞（hepatocyte-derivedliverprogenitor-likecells，HepLPCs），不仅解决了原代肝细胞在体外无法长期扩增的瓶颈问题，其蛋白合成功能、尿素生成、氨清除和促肝再生因子分泌功能较传统人工肝细胞有显著提高，建立了全新的、可持续扩增的功能性人肝细胞株。
团队表示，对即将开展的关于“Ali-BAL系统对肝衰竭患者的临床研究”非常有信心。如果肝衰竭患者经过Ali-BAL的治疗，其生存率及愈后有明显改善，Ali-BAL系统将为广大肝衰竭患者提供除了肝移植以外的更安全、更经济、更有效的治疗方式。
参考：
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