?临床指南?
EASL急性(爆发性)肝衰竭治疗临床实践指南（上）
姚勤伟译；孟庆华审校
(欧洲肝病研究协会;EASLClinicalPracticalGuidelinesonthemanagementofacute(fulminant)liverfailure.JournalofHepatologyvol.66j–)
急性肝功能衰竭(ALF)这一术语经常被用来描述患者已出现或者正在发生的急性肝功能障碍过程。在肝病学领域，ALF指的是一种非常特殊和罕见的综合症，特点是没有慢性肝病的患者出现急性血液肝功指标异常。疾病进程伴随着肝源性的凝血障碍发生和由于肝性脑病造成的临床显著的意识水平改变。当患者来到医疗机构就诊时，有几个重要措施是立即需要进行的,这些以及另外几个临床程序是以下临床实践指南的主题。
介绍
急性肝功能衰竭(ALF)这一术语经常被用来描述患者已出现或者正在发生的急性肝功能障碍过程。特点是肝功能的恶化，可能合并其他器官功能障碍。ALF常常不正确的被用来描述慢性肝病患者的急性肝功能恶化［这种情况应该使用的术语是慢加急性肝功能衰竭（AOCLF）］或者全身疾病进程累及到肝脏。继发于酒精的肝损伤，表现为酒精性肝炎，或者其他形式的AOCLF，有时可能不太好与ALF鉴别。但是他们有明显的不同之处，而且需要不同的治疗形式。
广泛肝切除术后患者，不管有没有基础的慢性肝病，都可能发生黄疸、凝血障碍和肝性脑病(HE)的临床综合征。临床表现和肝移植术后“小肝综合症”的情况非常相似。这些综合征不考虑在ALF的范围之内，但是出现在ALF数据库里，例如欧洲肝脏移植注册表(ELTR)。广泛肝损伤也被包括在ALF数据库中，但是除非入肝静脉和动脉血流均减少，否则不会引起ALF。
在肝病学领域，ALF指的是一种非常特殊并且罕见的综合征，特点是没有基础慢性肝病的患者出现急性的肝功能指标异常。这个疾病进程伴随着肝源性的凝血障碍，与脓毒症时的凝血紊乱相反，并且有HE造成的临床显著的意识水平改变。患者发生凝血障碍但是没有任何意识水平改变的情况被定义为急性肝损伤(ALI)。因此，ALF一词适合用于描述既有凝血障碍又有精神改变的患者，将是这些临床实践指南的主题。
凝血障碍、血清转氨酶升高、胆红素异常和意识水平改变也可能见于各种全身性疾病的患者。因此，如果没有原发的肝脏损害，这些患者应该被认为是继发的肝损伤而不是ALF；治疗应该集中于治疗原发疾病。
这篇指南的证据和推荐已经根据推荐评价发展与评估(GRADE)系统进行分级。推荐的强度反映了证据的质量。GRADE系统提供了两种分级推荐：强(1)或者弱(2)。CPGs因此考虑证据的质量：证据的质量越高越有可能授予强推荐；越是不确定越可能授予弱推荐。
表1分级证据和建议(根据等级系统改编)
证据等级
I随机对照研究
II-1未随机化的对照研究
II-2队列或病例对照分析研究
II-3多时间序列、无对照研究
III权威专家观点，描述性流行病学研究
推荐等级
1强力推荐：影响推荐强度的因素，包括证据的质量、推定的病人重要结局和成本
2较弱的推荐：偏好和价值的可变性，或更多的不确定性：较弱的推荐更有可能是必要的。推荐不那么确定：更高成本或资源消耗
ALF的定义和主要的临床特征
ALF的病程始于严重ALI。它的特点是没有慢性肝病的患者出现转氨酶（肝损伤的标志）2-3倍的升高伴随着肝脏功能损害，如黄疸和凝血障碍，这种临床描述源于对药物相关性肝毒性的观察，但是适用于所有病例。
年，Trey和Davison最初将ALF定义为爆发性肝衰竭，它是“一种潜在可逆的状态，是严重肝损伤的结果，没有肝脏疾病的患者首发症状出现8周内出现肝性脑病”。年，这个综合征被重新定义，病因、并发症的频率和预后被纳入考虑。将黄疸作为首发症状，超急性肝衰竭形容患者在出现显性黄疸7天内发生HE；患者在显性黄疸出现后8-28天发生HE为急性肝衰竭；亚急性肝衰竭形容HE发生在黄疸后5-12周。在肝性脑病发生前病程超过28周的被分到慢性肝病一类。国际肝病研究协会(IASL)小组委员会声明(年)定义超急性ALF为短于10天，爆发性ALF为10-30天内，亚急性肝衰竭为5-24周内。
超急性过程表现为严重凝血障碍、显著升高的血清转氨酶,如果有，开始也只是轻中度的胆红素升高。相反，亚急性/亚爆发性过程常常转氨酶升高相对较轻、重度黄疸及轻到中度凝血障碍。值得注意的是，那样的血清转氨酶水平可能不能作为一个完全可靠的诊断参数。亚急性ALF患者常常也有脾大、腹水和肝体积缩小。一旦发生肝性脑病，这些患者自发生存率极低。相反，尽管有重大的肝外器官衰竭，超急性患者自然痊愈的可能性高得多。
定义ALF需要的凝血功能紊乱由国际标准化比率(INR)确定，通常是＞1.5，或者凝血酶原时间（PT）延长。尽管这个目前仍然是公认的定义，它也存在一些争议就是定义ALF需要INR延长得更多。但是INR不是标准化的，它的出现是为了监测华法林治疗。PT作为一个更为准确的指标，现在许多医生在这种情况下愿意采用特定实验室标准范围内的PT延长。ALF定义中的其他因素，如黄疸和HE需要有临床表现，但是，婴幼儿和新生儿的ALF可以没有HE，尽管定义需要凝血障碍的程度更严重(INR＞4）。最初的神志改变可能很轻微，因此需要积极的寻找。业内已经在努力开发更敏感的指标来定义早期HE，但是目前还没有在常规临床机构应用，当然在大部医院里没有。轻微HE的概念已经在肝硬化患者中有了很好的辨别，但是在ALF患者中对其特征描述很少。说明尽管轻微HE的特征与超急性和急性ALF关系很小，但是在对亚急性过程的患者进行清晰的治疗方法可能是个很有用的工具。亚急性肝功能衰竭中，HE一般发生在病程晚期并且常常是感染的表现之一；一旦发生HE，即便做肝移植，患者也只有很短的时间窗去等待手术。最近的提案建议,在一定的临床情况下伴随肝脏体积缩小的这部分人群应该被列入超紧急名单中，不必等待出现临床显著的肝性脑病。即便使用一套定义体系，急性和超急性肝衰竭(具有近似的表现型和临床过程)和亚急性肝衰竭(表现为不同的临床过程)之间还是有明显不同。以后的指南应该考虑根据预后和临床治疗路径将这两组区分开来。
定义ALF病例的另一个先决条件是既往没有严重的纤维化或者肝硬化性的慢性肝病。自身免疫性肝炎和布加综合征的急性再发属于特例不包括在内。在这些情况下，潜在的慢性肝病之前可能没有被发现或者诊断过，并且应当没有肝硬化的临床或者组织学证据。肝豆状核变性是另一类例外，即使通常未被确诊，但是有明显的慢性肝病伴有脾大的临床表现。突发情况经常是病毒感染或者青少年，对治疗依从性差。被认为ALF是因为这部分患者预后不良、常见临床表现肝急性衰竭以及出现显著的凝血障碍和肝性脑病。
有一小部分常常引起混乱的患者就是那些没有明显的纤维化但是有病原学证据（如代谢综合征和脂肪肝、丙型肝炎或者乙型肝炎）的患者发生ALI，这些患者可能进展到肝性脑病、严重凝血障碍和转氨酶升高。在这种临床情况下，如果超声和横断面成像支持没有明显的纤维化或者门脉高压，这些患者通常将被归类到ALF。
表2不同ALF病因的临床过程
病因实例起病
病毒性甲、乙、戊型肝炎（少见病因CMV、HSV、VZV、登革热病毒）急性/爆发性
药物/中毒扑热息痛（对乙酰氨基酚）、有机磷和鹅膏蕈急性/爆发性和亚急性/亚爆发性
抗结核化疗，他汀类药物，非甾体抗炎药、苯妥英钠、急性/爆发性
卡马西平、摇头丸、氟氯西林
血管性布加综合征急性/爆发性和亚急性/亚爆发性
缺血性肝炎急性/爆发性
妊娠子痫前期患者肝破裂、HELLP综合征、妊娠脂肪肝急性/爆发性
其他肝豆状核变性、自身免疫性、淋巴瘤，恶性肿瘤，HLH急性/爆发性和亚急性/亚爆发性
推荐意见
严重急性肝损伤定义为以肝损害标记物(血清转氨酶升高)和肝功能受损(黄疸和INR＞1.5)为特征的综合征，常常在临床肝性脑病前发生(证据级别II-2，推荐等级1);
患者有慢性自身免疫性肝炎、肝豆状核变性和布加综合征的急性发病，尽管之前存在肝病且有一定的血液检测肝功能和凝血功能异常，如果发生肝性脑病则考虑为有
ALF(证据级别II-2，推荐等级1);
肝性脑病的临床表现对于诊断ALF是决定性的，但是神志改变最初可能轻微，在出现肝性脑病的第一个征象时密切筛查是必须的(证据级别II-2，推荐等级1）。
未来研究建议
有助于预测ALI进展至ALF的生物学标记物;
对于亚急性肝衰竭患者轻微肝性脑病的更好检测手段的发展和传播;
回顾在超急性、急性和亚急性肝衰竭情况下定义ALF的INR/凝血酶原阈值。
欧洲ALF负担
欧洲(EU)的ALF负担还不清楚，因为没有收集到有关流行率和发生率的数据。根据转诊患者和移植科的数据进行了估算。对ELTR内肝移植(LTx)的分析表明所有肝移植中只有8%的以ALF作为主要诊断。对这8%的病历进行亚组分析显示19%的病例与病毒感染有关，18%为药物诱发的肝损伤，4%继发于中毒，3%为术后或者创伤事件，而56%归结于不明原因或者其他原因。
只有很少的ALF患者进行了肝移植；根据国王学院的回溯接受肝移植的患者比例只有18.2%。但是，肝移植进行的情况在国家之间、一国的不同移植中心之间以及不同的病因之间有不同。在欧洲由于病毒导致的疾病发生率已经大幅度下降了。但是，全世界(特别是亚洲和非洲)，它仍然是ALF最常见原因，甲肝病毒、戊肝病毒和乙肝病毒是主要致病病毒。在欧洲，现在ALF最常见的病因是药物诱导的肝损伤(DILI)；在一些地区这主要是由于扑热息痛(对乙酰氨基酚)过量造成的，而另一些地方是非扑热息痛诱导的药物毒性占优势。苏格兰的ALF估计发生率为0.62//年，那儿只有一个国家转诊中心。药物过量是唯一最常见的原因，发生率为0.43//年。来自于同一个区域的报告增加进一步估计欧洲实际ALF负担的复杂性，其中显示药物过量后死亡的病例只有不到50%的被转诊到这个国家转诊中心。已经清楚的是ALF是一种罕见的临床情况但是欧洲的实际发生率还是未知数，并且疾病的负担还没有清楚的明确。
推荐意见
ALF是一种罕见的诊断和多中心的数据，例如欧洲急性肝衰竭注册表，被要求评估预后、理想的治疗并进行适当的多中心研究(证据级别II-2，推荐等级1）；
超急性和急性综合征通常容易被诊断，亚急性ALF可能被误诊为肝硬化并且有可能被移植了(证据级别II-2，推荐等级1）；
肝移植的临床利用根据病原和区域不同(证据级别II-3，推荐等级1)。
未来研究建议
登记所有ALF患者到同一个用国际公认的ALF及其亚组定义标准的网络数据库；
国际认可的对ALF凝血异常的评估；
开展欧洲范围内的流行病研究来定义ALF和ALI的流行率和发病率。
目前的评估和治疗
当患者到医疗机构就诊时，当时就需要做几个重要的测量。应该尽早与三级肝病中心进行讨论，即使患者还没有考虑移植。
排除已经出现肝硬化和/或酒精性肝损伤
ALF患者的临床表现和影像学，尤其是亚急性ALF，可能和肝硬化相似。肝体积缩小和再生结节造成肝脏形态不规则。这些和腹水及轻度脾大一起，经常是放射科医师用来诊断肝硬化的征象，因此有权使用患者的诊疗记录就非常重要。肝穿组织学检查，最好是经颈静脉途径，对于排除肝硬化、恶性肿瘤或者酒精介导的急性肝损伤很有用。肝组织活检也可以通过没有出血风险的迷你腹腔镜下进行，但是必须考虑全身麻醉和肝性脑病的风险。但是，由于抽样误差的原因，肝组织活检对于基于肝坏死的程度来判断预后帮助不大。
推荐意见
亚急性肝衰竭的临床表现和影像学可以和肝硬化相似（证据级别II-3，推荐等级1）；
ALF时肝组织活检的指征有限，应该最好选择经颈静脉途径，在有操作经验的中心完成，并且有肝病经验的组织病理学家。如果可能的话，潜在的慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病的影响应该能被排除，但是这并不提供预后信息(证据级别II-3，推荐等级1）；
将患者早期转诊到专家中心将可能更恰当的圈定那些可能从肝移植获益达到患者，并且提供专科专家能提供在不做肝移植情况下最大的自发存活机会的环境(证据级别III，推荐等级1）。
寻找病因
ALF的病因对于预后和治疗策略选择来说是一个重要的指标，尤其是在需要紧急肝移植的时候。一些特定原因引起的ALF的临床表现可能是典型的。
没有紧急肝移植指征的病因
恶性肿瘤浸润肝脏广泛的恶性肿瘤浸润肝脏可能发生在转移性乳腺癌和淋巴瘤，可以导致ALI或者ALF。早期诊断本病非常重要，因为这些患者不是肝移植候选人。对于有肿瘤病史或肝肿大的患者，应该通过影像学和/或肝穿排除恶性肿瘤浸润。肝脏影像学需要有经验的回顾，常常有弥漫性浸润的模式而不是多重沉积，在专科中心外可能很难定义为一个可能的恶性肿瘤浸润图像。经典的肝脏生化表现为碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高，但是有时可能表现为血清转氨酶升高，是由于浸润造成的肝细胞缺血。对于淋巴瘤患者，观察到血清乳酸脱氢酶升高比转氨酶升高要显著得多。布加综合征急性发病时也应该考虑到潜在的恶性进程和可能的浸润。
急性缺血性损伤在高龄患者中肝脏急性缺血性损伤格外普遍。有心血管疾病和严重充血性心脏病的患者发生这种情况的风险增加。缺血性损伤常常发生在出现右心功能障碍和相应的肝脏充血时，随后会出现缺氧和低血压(因此被称为缺血缺氧性肝炎)。但是，没有文件记录缺血缺氧发作不能排除这种情况。重症监护系统中缺血缺氧性肝炎的流行率在1.2%-11%之间。可以分为呼吸衰竭、心功能衰竭和脓毒症休克/低血压这三种病因学亚组。
缺血缺氧性肝炎为ALF的一种继发形式。因此，原发发病的器官衰竭需要重视并且设法促进肝脏恢复，肝移植不应该常规考虑。可以看到特征性的肝脏血液检测模式，这与那些在N-二甲基亚硝胺(NDMA)和对乙酰氨基酚过量的病例中观察到的情况相似。天冬氨酸转氨酶(AST)常常IU/L而丙氨基转氨酶(ALT)至少是正常值的2倍，并且常常发病时胆红素水平是正常的。和其他原因如对乙酰氨基酚和摇头丸[3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)]过量导致的超急性ALF一样可以看到显著的转氨酶升高和严重的凝血障碍。肝性脑病和高氨血症也不罕见。
肝脏缺血也见于创伤后和外科手术事故造成入肝血流减少时。在这些病例中，除非所有的血流全部丢失否则不应考虑肝移植。
其他全身性疾病其他情况也可以导致ALF但不是肝移植指征。噬血性淋巴组织细胞增生症(HLH)可能是由病毒或者真菌感染诱发的或者发生在血液恶性肿瘤的情况下。类似的，感染性疾病过程如疟疾、登革热和立克次体病可以导致继发性肝衰竭。ALF也可以见于继发于一些服毒(黄磷)或者与一些药物中毒有关的全身线粒体功能衰竭的情况下。肝移植在后一种情况下的作用不清楚。
推荐意见
在有肿瘤病史或者显著的肝脏肿大的患者中，应该通过影像学或者肝组织活检排除恶性肿瘤浸润（证据水平II-3，推荐等级1）;
急性缺血性损伤在血流动力学状态改善后会恢复，不是急诊肝移植的指征。它可以发生在没有确定证实的低血压期的情况下（证据水平II-3，推荐等级1）。
表4ALF患者就医时的即时措施
对于严重ALI的患者，严密筛查任何肝性脑病的征象
排除肝硬化、酒精诱导的肝损伤或恶性肿瘤浸润肝脏
判断患者是否没有紧急肝移植的禁忌征：发现禁忌医院
寻找可以治疗的病因有助于预后分层
如果患者INR1.5并发生肝性脑病或者其他预后不良因素时早期将患者转至专科
尽早与移植科进行讨论即使患者在那个时间点不需要移植
可能有急诊肝移植指征的病因
药物诱发的肝毒性
对乙酰氨基酚过量(POD)对乙酰氨基酚中毒可以是一种有自杀倾向或者准自杀动机的单一时间点药物过量，这种情况英国特别常见。此外，服用过量对乙酰氨基酚来减轻疼痛的患者有时会发生肝毒性，经常是在服药几天后发生(交错呈现)。偶发的POD可能与酒精依赖、服用多种含对乙酰氨基酚复合物或使用阿片-对乙酰氨基酚复合物有关。在那些谷胱甘肽储备下降的患者中可以见到对乙酰氨基酚的敏感性增加。例如，空腹过量饮酒和那些定期服用某些特定药物如苯妥因的患者。
每例患者入院时都需要进行循环中对乙酰氨基酚水平的毒理筛查和判定，尤其是超急性ALF和血清转氨酶显著升高的病例。但是，即使肝衰竭时对乙酰氨基酚代谢降低，就诊时对乙酰氨基酚经常检测不到，病因常常不得不依赖于临床表现、病史和典型的实验室结果。POD诱导的肝毒性以极度升高的血清转氨酶(通常＞IU/L)而胆红素水平正常为特点。病情进展早期可以发生代谢性酸中毒、血乳酸升高、低血糖和急性肾损伤(AKI)。偶然交错的POD引起转氨酶升高的幅度较小，但是就诊时经常发现更显著的器官衰竭。这个队列较难根据预后分层，因为他们的INR或者PT较少升高。其他分级系统，如序贯性器官衰竭评估(SOFA)评分可以作为首选。
表6根据临床特点进行鉴别诊断
病因临床特点
恶性肿瘤浸润肿瘤病史，肝脏明显增大，碱性磷酸酶或其他肿瘤标记物升高
急性缺血性损伤转氨酶显著升高，乳酸脱氢酶和肌酐升高，血流动力学不稳定改善后迅速恢复正常。患者有严重的充血性心脏病或呼吸系统疾病
对乙酰氨基酚转氨酶水平非常高而胆红素水平低。疾病快速进展，有酸中毒和肾损伤。低磷酸盐可以看做预后良好的一个指标但是需要置换。
非对乙酰氨基酚中毒亚急性临床过程，在临床特点和影像学表现上类似于肝硬化
急性布加综合征腹痛、腹水和肝肿大；超声检查可见肝静脉血流信号消失和门静脉血流逆流
肝豆状核变性青年，有Coombs(DAT)阴性的溶血性贫血，伴高胆红素/碱性磷酸酶比率升高；K-F环，血清尿酸水平减低，尿铜升高
蘑菇中毒进食后严重的胃肠道症状；早期发生AKI
自身免疫性通常为亚急性表现-与病毒和血清病原阴性的相比可能有自身抗体阳性，免疫球蛋白升高和特征性的淋巴细胞模式
对乙酰氨基酚水平显著升高的患者非常早期就诊可能有明显的代谢性酸中毒和乳酸升高，但是转氨酶水平只有轻度升高，如果有凝血障碍的话也很轻微。这与随后可能发生的ALF是独立的状态。这种临床综合征被认为是直接药物反应，与功能性线粒体停滞有关，会随着对乙酰氨基酚水平下降而缓解。这类患者应该给予适当的液体复苏和N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗，可能需要肾脏替代(RRT)治疗来治疗酸中毒。在这些病例中，还必须寻找其他的混合病因比如服用了水杨酸、三环类药物或者甲醇。
对乙酰氨基酚过量的临床演变常常是快速进展的多器官衰竭(MDF)和HE，可能在几小时的时间段内从轻微的1度昏迷进展到4度。根据最近的报道，没有达到紧急肝移植标准的患者预后较好，在现代重症监护治疗下那些达到标准的患者存活率也在20%-40%之间。已有报道称治疗显著改善预后，已经达到排除不良预后的标准。对乙酰氨基酚过量诱导的肝中毒和其他大多数药物引起的ALF的临床表现和演变不同。NAC能改善对乙酰氨基酚过量患者的预后。与POD患者相比，其他药物中毒通常血清转氨酶升高不那么显著，胆红素水平升高并且较少出现肝外器官功能不全。通常看到的是混合或者淤胆型肝损伤。根据病因不同细胞死亡的模式不同，需要不同的治疗措施来促进修复和再生。
非对乙酰氨基酚非对乙酰氨基酚DILI患者中不到10%进展至ALF，但是一旦发生了，死亡率高达80%或者需要紧急肝移植。药物诱导的ALF在老年人中发生得更多，特别是超过60岁。淤胆型DILI更可能引起亚急性过程，与之相比肝细胞性DILI通常表现为一种急性ALF的临床过程。超敏反应罕见，发生率不到1/3。与大多数DILI相比，摇头丸诱导的肝损伤是一种超急性发病，源于或者与严重的过高热伴有多器官受累、深度的凝血障碍和严重的横纹肌溶解症相关。这种临床表现与其他形式的热休克相关性肝损伤相同。在最初几天对预后进行评估能证实与原发性肝衰竭相比对多个器官更有挑战性。很少需要肝移植(如果有过的话），尽管有明显的血液检测和生理学异常。绝大多数肝移植病例不能改变预后。药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(DRESS)综合征是一种非常罕见的表现，伴有发热、嗜酸性粒细胞增多、明显皮疹和淋巴结肿大的患者永远都应该考虑这个病。含有硫磺的复合物、一些抗惊厥药物和抗生素更容易引发DRESS。在考虑DRESS患者发生ALF之前就应该考虑大剂量激素治疗。对于那些DILI患者也总是要寻找同时发生的病毒感染，因为它们已经通常被认为是DILI的触发因素。
最容易引起ALF的药物是抗结核药物(特别是异烟肼)、抗生素(特别是呋喃妥因和酮康唑)、抗癫痫药(特别是苯妥因和丙戊酸盐)、非甾体抗炎药以及一大群其他药物如丙基硫氧嘧啶和双硫仑。在发生高转氨酶血症或黄疸的患者中不同的胸科协会已经制定了指南来管理和撤用抗结核化疗。
一些患者不会主动报告服用药物，特别是非法毒品、中成药或营养品。后者在东亚特别流行。由不同的医生在不同的机会下对患者和他们的近亲属加强问询来完全排除药物引起的ALF非常必要。DILI可以在服药后几周才出现症状。应该收集最近6个月内服用的所有药物（处方药和非处方药）、维生素制剂和中草药的记录。永远都必须排除其他原因导致的严重ALI，因为DILI通常是一个排除诊断。这特别适用于地方性的戊型肝炎病毒(HEV)感染，这种病可能被误诊为DILI，并且在类似的人群中发生的频率更高。在一些罕见的病例中，诸如长效盐酸、可卡因或者甲基苯丙胺之类的药物能通过灌注不足引起肝脏局部缺血。由这些药物引起的急性缺血性损伤特点是转氨酶和乳酸脱氢酶显著升高、PT快速延长、血清肌酐升高。这些异常在血流动力学稳定后迅速恢复正常。对于所有缺血缺氧性肝炎，大多数病例只通过内科治疗就能存活。
病毒性肝炎:以下肝炎病毒能引起ALF：乙型肝炎病毒(HBV)、甲型肝炎病毒(HAV)和HEV
HBV
HBV是引起严重ALI和ALF的最常见病毒，可以是原发感染、丁型肝炎病毒重叠感染或者之前感染的HBV再激活。疫苗接种已经造成HBV病例的显著下降，同时伴随着HBV引起的ALF的下降。不到4%的急性乙型肝炎患者会发展成为ALF，但是死亡率比HAV或者HEV感染更高。早期抗病毒治疗降低进展至ALF的风险。慢性携带者在实体器官或者血液系统恶性疾病治疗引起的免疫抑制期间或者之后的再激活比原发感染有更高的死亡率。无论是在化疗或治疗免疫介导疾病的背景下，使用利妥昔单抗治疗的患者中会看到越来越多的乙肝病毒再激活。在显著的免疫抑制或对早先有乙肝暴露的患者进行预防性抗病毒治疗前对人群进行筛查是必要的。HBV相关ALF呈现出急性表型。和在其他肝炎病毒及病因引起的ALF中观察到的一样，老年患者和有严重合并症的患者中HBV引起的ALF更严重。
HAV
不到1%的急性HAV感染患者会发展成为ALF，许多辅助因素会影响病情演变。通常，甲型肝炎病毒有超急性或者急性临床过程。HAV引起的ALF也是在老年患者中更常见，并且这个病人群预后很差。
HEV
戊型肝炎病毒引起的急性肝炎最常见于近期到过流行地区的患者。但是，在欧洲也检测到散发的急性戊型肝炎的病例。戊型肝炎病毒导致的是ALF的超急性模式，并且虽然死亡率低，但是观察到在老年患者、那些患有先前有但未确诊的慢性肝病患者和妊娠妇女中的预后差。发生在亚洲和非洲的病例比在欧洲看到的更严重。
其他病毒感染
单纯疱疹病毒1型和2型以及水痘-带状疱疹病毒是ALF的其他罕见的病毒性病因。尽管这些感染通常发生于免疫抑制的患者，但是也可能发生在有免疫力的个体。没有皮肤损害并不能排除诊断。所有ALF病因不明的患者都应使用核酸检测来筛查血液中的巨细胞病毒(CMV)和爱泼斯坦-巴尔(EBV）。DILI的发生也可以是因为疱疹病毒和巨细胞病毒的激活以及宿主与药物的相互作用。这些病毒感染的存在可能并不总是代表是ALF的病因，但可能是一个共同因素和治疗考虑。在免疫抑制的背景下，这些病毒感染也可能与主要病因一样重要。
自身免疫性肝炎
当一个ALF患者就诊时有其他自身免疫异常出现时应该怀疑自身免疫性肝炎。这些病人常有球蛋白分数升高和自身抗体阳性，但是一部分比例的病例中这些也可能缺失。同样地，在不同的病因时可能看到轻度阳性的自身抗体，并不能以此认为自身免疫性疾病是肝损伤的主要驱动力。可能需要肝组织活检来确定诊断。早期给予类固醇激素治疗可能有效。但是在ALF的情况下，激素通常无效还可能有害，因为他们可能促进感染并发症。因此，7天内无改善应该不要耽误立即列入紧急肝脏移植(LT)的名单。
病因不确定
一些通常表现为急性或亚急性ALF表型的患者不能确定病因。这些患者中有一部分可能服用过药物或毒物而他们不会(或不能)回忆起来。其他患者提供了与病毒表型符合的病史，虽然没有特定的病毒病原体能被确定。一些病例随后呈现出免疫介导的特征，提示原发疾病可能有自身免疫的病因。这些患者中有一部分和那些已知病因的群体一样，使用对乙酰氨基酚加和物可以引起潜在的对乙酰氨基酚的共毒性。同样，研究也提示有些推测血清病原测试阴性的病例可能有HEV感染，应该考虑敏感性和特异性进行恰当的检测。
推荐意见
药物性肝损伤，特别是对乙酰氨基酚中毒，是最常见的严重ALI和ALF原因。入院时对于每位患者进行对乙酰氨基酚的毒理学筛选及水平测定是必要的，虽然经常是阴性的。如果患者已经有凝血功能障碍和血清转氨酶升高，应该给予N-乙酰半胱氨酸治疗(证据水平II-2，推荐等级1）;
交错服用对乙酰氨基酚的患者预后差。与那些单次服药的患者相比，这些病例更容易发生多器官衰竭(证据水平II-3，推荐等级1);
非对乙酰氨基酚类药物肝中毒引起的ALF是一种排除诊断(证据水平III，推荐等级2);
永远都应该筛查病毒学和辅因子效应(证据水平II-3，推荐等级1);
出现其他自身免疫异常、球蛋白分数和自身抗体升高的患者应该怀疑自身免疫病因。这些因素可能缺失并且可能需要肝组织活检。早期类固醇激素治疗可能有效。但是，7天内没有改善就应该毫不迟疑的列入紧急肝移植名单，因为感染并发症的原因，激素可能增加死亡率(证据水平II-2，推荐等级1)。
进一步研究考量
未来持续更新欧洲急性肝衰竭注册；
回顾在现代危重医学和支持条件下定义预后差的标准；
在ALF发展过程中应用生物标记物来进一步描述的辅助因子(例如对乙酰氨基酚的加和物、病毒核酸检测）。
ALF更常见的病因
在这组病因中，可以进行具体治疗或干预。然而，在多数情况下，治疗效果往往为时已晚。因此，如果这些患者符合肝移植标准，应该立即考虑急诊手术。
巴-希二氏综合征急性布加综合征的特点是腹痛、腹水和肝肿大。诊断是根据肝脏影像学得出的。测试高凝状态并筛选潜在的恶性肿瘤是必要的。
Wilson疾病急性Wilson病的经典表现包括在年轻患者(＜20岁)中出现肝性脑病伴有Coombs阴性的溶血性贫血、胆红素和碱性磷酸酶比率升高。50%的患者存在KayserFleischer环。患者常常有肾功能不全和血清尿酸水平低。血清铜蓝蛋白可以很低但是在急性情况下可以正常或升高。在其他病因的ALF中有50%也存在血清铜蓝蛋白下降。血清和尿中的铜明显增加。既往诊断为Wilson病的患者可能并发病毒感染或不遵守治疗。根据特定的预后模型预后是明确的。
毒蘑菇中毒蘑菇中毒，通常由死亡帽(肝毒性最强的蘑菇种类)引起，可导致ALF。虽然它极少发生，对于ALI或者ALF患者也应该寻找最近的蘑菇食入情况。没有常规的实验室检查来识别毒素。进食后数小时或一天内出现严重胃肠道症状伴有大量呕吐和腹泻提示蘑菇中毒。继发于容量损耗的急性肾衰竭通常先于肝功能衰竭发生出现。预后应该以其他超急性期症状模型如对乙酰氨基酚中毒类似的方式来进行判断。
妊娠相关性急性肝衰竭有两个肝脏急症发生在妊娠第三期：溶血、肝酶升高及血小板减少(HELLP)综合征和妊娠期急性脂肪肝(AFLP）。HELLP应该与非典型性溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜进行鉴别。AFLP的特点是广泛的肝脏脂肪变性，通常伴有腹痛和不适感。转氨酶相对较低。低血糖常见，还可以看到尿酸水平升高以及多尿、烦渴。发生其他器官衰竭，包括胰腺炎。产妇死亡率在20%左右。在这两种紧急情况下迅速分娩婴儿结局较好，很少需要急诊肝移植。在严重肝性脑病的情况下乳酸水平持续升高可能最能识别出死亡风险最大或者需要肝移植的患者。
当妊娠期发生肝功能衰竭时，也应考虑到与子痫前期有关的肝破裂。通常表现为突然发作的右上腹疼痛，需要与肺栓塞进行鉴别。通常是治疗保守，但如果破裂通过肝包膜导致大量出血可能需要剖腹探查并进行修补。广泛的包膜下血肿可能导致肝实质缺血收缩，罕见压迫肝静脉导致类似于布加综合征的症状。
半肝切除引起的ALF肝切除后肝实质广泛丧失可引起ALI。在没有晚期肝病的情况下患者在切除手术后会自然恢复。这不是被认可的急诊肝移植指征。但是，已有报道急诊肝移植用于活体肝移植时供体移植物衰竭引起ALF的情况。
热休克造成的热损伤这可能见于娱乐性药物如使用摇头丸，但也可见于那些在高温环境下从事强体力劳动或者在高温环境下长时间锻炼的人。
ALF/ALI的继发病因对于任何因为血清转氨酶升高和/或胆汁淤积及凝血功能障碍就诊，而病因主要不在肝脏的患者，应进行其他因素的筛查。筛查应该包括脓毒症、疟疾、钩端螺旋体、立克次体病，甲状腺疾病，Still病和嗜血细胞综合征。后两者导致铁蛋白水平显著升高。嗜血细胞综合征患者的甘油三酯水平升高。在亚洲和非洲，ALF可能被认为是黄磷中毒后多器官受累中的一部分，黄磷中毒是导致线粒体毒性的综合征。这些情况都不是常规被认可的急诊肝移植指征。
推荐意见
临床环境评估对鉴别ALF的少见原因至关重要(证据水平III，推荐等级1）；
以明显腹水就诊的ALF应怀疑急性Budd-Chiari综合征。这种情况的诊断基于影像技术(证据水平II-3，推荐等级1）；
Coombs阴性溶血性贫血、胆红素与碱性磷酸酶比值升高是Wilson病导致ALF的特征(证据水平II-3，推荐等级1）；
在HELLP和AFLP病例中，治疗的选择是迅速分娩婴儿，特别是在乳酸水平升高与肝性脑病的情况下。建议筛选假定的脂肪酸缺陷(证据水平II-3，推荐等级1级）；
应进行表现为ALF的全身性疾病的筛查(证据水平III，推荐等级1）。
ICU外的一般支持治疗
临床评估
关于病因学的具体问题、共患病的情况，在患者入院时对其进行全面的临床评估和从患者及他们的亲属采集病史是最重要，来排除构成无急诊肝移植指征的情况。这也有助于定义黄疸和肝性脑病第一个表现之间的时间间隔来进行ALF亚型的分类。
表7入院时患者和亲属的病历采集
寻找病因
6个月内的药物使用史（特别要问对乙酰氨基酚和含对乙酰氨基酚的复合物）、中草药和食品补充剂
物质滥用
自杀企图/抑郁史
食用蘑菇后的胃肠道症状
容易发生ALF情况：
妊娠期
在病毒性肝炎流行区(乙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)旅行
接受免疫抑制剂或化疗
自身免疫病史
可能影响急诊肝移植决策的情况：
慢性肝病史
活跃酗酒和依赖酒精或物质滥用(个人决策）
最近癌症的历史(需要专业录入）
严重充血性心脏病或呼吸系统共患病
黄疸与肝性脑病的首发征象之间的时间间隔
表8入院时的实验室分析
用于评估疾病的严重程度：
PT、INR或V因子以及包括纤维蛋白原在内的全套凝血筛查
包括LDH、结合及非结合胆红素和肌酸激酶在内的肝脏血液检测
肾功能评估：
每小时尿量。
低尿素氮血症是严重肝功能损害的标志之一。
在胆红素升高的情况下肌酐可能难以测定
动脉血气和乳酸
动脉血氨
针对病因：
尿样毒理学检查与血清对乙酰氨基酚水平
病毒感染血清学筛查
HBsAg、抗HBcIgM(HBVDNA)，如果HBV阳性筛查丁型肝炎
抗-HAVIgM
抗-HEVIgM
抗单纯疱疹病毒IgM、抗VZVIgM、CMV、HSV、EB病毒、细小病毒和VZVPCR
免疫标记：ANA、ASMA、抗可溶性肝抗原，
球蛋白谱，ANCA，HLA分型
用于检测并发症：
脂肪酶和淀粉酶
实验室的检查
入院时，需要针对性的化验分析来评估肝损伤的严重程度、诊断病因、判断预后、确定紧急肝移植候选人并排除并发症如急性胰腺炎。应该考虑与基线动脉血氨测量一起进行动脉血气分析。血尿素氮经常会病理性降低，这种情况并不反映肾功能，肾功能的最佳评估是尿量和肌酐水平。
入院后诊断程序、监测和标准治疗应该获得胸片、基线心电图(ECG)和肝脏超声波检查（除肝脏质地和大小、脾脏大小外还要询问血管通畅情况和血流方向）结果。应该考虑横断面计算机断层扫描(CT)成像检查肝脏质地和体积、血管完整性，排除胰腺炎和脐静脉开放(肝硬化)。
目前，ALF最常见的死亡原因是MOF和严重脓毒症。因此，对于ALF患者的一般支持治疗应着眼于预防和促进治疗感染。应该进行严密的器官功能监测并尽早治疗功能不全，特定器官支持在后面的章节描述。
必须认识并强调发生HE的风险，并进行适当的护理观察。发生大脑刺激症状或意识水平的变化应该被认定为肝性脑病。但是应该寻求和排除其他原因如酒精戒断或其他代谢因素。没有关于ALF患者使用乳果糖或者利福昔明的证据。应该设置每2小时监测肝性脑病恶化的神经征。肝性脑病发展到2期或以上的应该转运到重症监护区，肝性脑病加重时有提供开放气道和呼吸机治疗的能力。镇静药在病房使用有禁忌；所有这样的患者应该转运到重症监护病房。
尽管凝血时间延长是ALF的一个基本特征，但是除非血小板计数很低伴有纤维蛋白原低、活化的部分凝血活酶时间(APTT）、V因子和INR延长，否则患者很少出血。最近对于ALF患者体内促凝和抗凝因子平衡紊乱的描述提示这类患者常有促凝血失衡。不建议预防性给予凝血因子，因为它会影响INR或PT这两项影响预后的重要因素，临床上很少有指征。
ALF患者由于经口进食差、呕吐和血管扩张伴中心血容量降低而存在低血容量风险。抗凝经常需要补液治疗并维持灌注，但是保持血清钠在正常范围之内及避免液体过量超负荷是必不可少的。在普通病房评估容量状态可能很困难。在超急性发病和急性发病的初始阶段，乳酸下降可能可以评估容量反应。但是随后乳酸反映的两种产物增加综合测量(外周有氧糖酵解和由于肝脏代谢能力下降造成的清除下降）。如果患者不是太恶心鼓励经口进食，但如果肝性脑病进展的话应该则避免，因为患者可能需要紧急气管插管。为避免呕吐、误吸和诱发鼻外伤及相关出血的风险，通常避免在插管前留置鼻胃管。
虽然没有实质性数据支持，通常建议预防应激性溃疡。在POD后早期(＜15小时)给予NAC不仅被证明能降低肝损伤的进展，并且在POD后48小时后给药对器官功能障碍有益。NAC益处可能是由其假定的抗氧化剂属性、传递钠负荷、通过核因子Κb(NFκB)的抗炎机制介导的，或其扩血管作用改善了微循环。在对乙酰氨基酚中毒性ALF中，NAC并没有提高整体生存率，但确实改善了轻度肝性脑病成人患者的预后。在最近的儿科研究中，虽然含有大量代谢原因造成的ALF患者，但NAC并没有显示出有益，在随后的荟萃分析中，它也没有显示出益处。动物实验数据表明长期使用NAC可能限制肝脏再生，但也有研究表明它有利于促进再生。此外，考虑NAC的抗炎作用，建议将它的临床应用限制在不超过5天的时间内。经过这段时间后，与初始ALF相关的细胞因子风暴和进一步功能性免疫抑制相比，功能性免疫麻痹的相关性逐步升高，可能对患者不利并增加院内严重感染的风险。
转运到专科
ALF的进展是高度不可预测的，尤其是超急性起病的。所有具有显著ALI表现的患者都应该考虑转运到肝移植或三级医疗单位。为提高生存机会，即使是那些不太可能成为肝移植候选人的患者也应该考虑转运。ALF是一种罕见的临床综合征，需要有经验的肝病专科来不断改善这些患者的临床结局。神志改变可能是细微的。即使是轻微的肝性脑病也能提示几小时之内危及生命的情况。因此，在任何神志变化发生时、如果INR增加＞1.5或有低血糖或代谢性酸中毒时考虑转诊。转诊前，应该从具有转运危重病人经验的重症监护室资深同事那里获得患者情况的回顾。在肝性脑病不断进展的情况下，有插管和镇静的指征以确保转运可控和安全。转运标准应符合重病护理学会制定的标准；应该有适当的液体可用于持续的容量复苏，患者保持血糖正常，升压药物应确定并可用。应检查瞳孔并携带甘露醇以防中转过程中发生瞳孔散大固定。转运和接收团队之间的详细指导和讨论是必不可少的，还有应对临床症状急性恶化的临床专业知识。考虑到凝血功能障碍，中心静脉置管和动脉置管可能比较复杂。应避免使用新鲜冷冻血浆、冷沉淀或因子浓缩物，因为他们会误导根据预后做出的临床决策。现在的数据表明，很大程度平衡的凝血紊乱不会发生出血，如果合并独立的INR延长以及极低的血小板和纤维蛋白原，可能增加出血风险。如果血小板计数低(＜/Ul)，可以在置管前输注血小板。如果有条件动态评估凝血(血栓弹性成像)，可以提供安全保证。最初，患者可以留置桡动脉置管和大口径外周导管针。如果有可能需要升压药或临床医生顾虑颈内静脉置管的风险，可以置入股静脉置管。股静脉置管操作简便，出血时直接压迫并降低出血时发生其他器官损伤的危险性。置管应由有经验的人进行，最好是在超声引导下以确保静脉穿刺部位远低于腹股沟韧带。因为并发症的风险应避免穿刺锁骨下静脉。
表9入院后的诊断程序、监测和标准治疗
诊断检测：
培养(呼吸道、血液、尿液);
胸部X线、心电图、肝脏超声波检查：可能还需要腹部和胸部横断面成像;
心脏的心电图。
常规监测：
血氧饱和度、血压、心率呼吸频率、每小时尿量；
临床神经功能状态。
标准治疗：
葡萄糖输注(10-20%）：血糖目标值mg/dl左右，钠-mmol/L；
预防应激性溃疡；
限制凝血因子使用，除非活动性出血；
疾病早期使用N-乙酰半胱氨酸，即使是非对乙氨基酚引起的病例。
预防措施：
避免使用镇静剂；
避免肝毒性和肾毒性的药物。
出现肝性脑病时：
在出现精神改变的最初症状时转运到适当的治疗水平(最好是重症监护)；
周围环境安静，床头抬高30度，头部位于自然位置。如果进展到3度昏迷以上进行气管插管、机械通气和镇静；
如果血流动力学恶化和/或伴有炎症表型的脑病加重，经验性启动抗生素的阈值低；
在出现肝性脑病的情况下，插管和镇静在转运前进行；
确保容量充足及生化指标正常(Na、Mg、PO4、K)。
推荐意见
ALF的诊断始终应该根据完整的临床表现；应该进行适当的调查和与三级中心进行讨论。这在亚急性临床过程中尤其重要(证据水平III级，推荐级别1级);
应该进行经常的高年资医师临床检查(最低每日两次)和评估生理参数、血液结果和代谢状态(证据III级，推荐等级1级);
每小时尿量应该与肌酐一起作为肾功能的一个评价指标（证据水平III级，推荐等级I级);
肝外器官受累的临床恶化时应转运到医院(证据水平III级，
推荐等级1级)。
表10建议将ALF病例转诊到专科的标准
对乙酰氨基酚中毒和超急性病因非对乙酰氨基酚中毒
动脉血PH＜7.30或HCO3＜18PH＜7.30或HCO3＜18
第2天INR＞3.0或此后＞4此后INR＞1.8
少尿和/或肌酐升高少尿、肾功能衰竭或钠＜mmol/L
意识水平改变脑病、低血糖或代谢性酸中毒
低血糖胆红素＞mol/L(17.6mg/dl）
乳酸升高对液体复苏无反应肝脏体积缩小
未来的研究考量
有助于预测疾病恶化和可能进展的生物标记物；
在普通病房进行容量状态和适当补液的评估；
脓毒症的评估注意点。
（未完待续）
（本文编辑：郑南浩）
赞赏
推荐文章
热点文章
