中华消化杂志,,41(2):-.汪涛,许愿,高静静,等.
摘要选择87例行肝穿刺活组织检查的慢性乙型肝炎患者，明确其肝组织病理分期，并根据临床检查结果计算天冬氨酸转氨酶和血小板计数比值指数(APRI)、基于4因子的纤维化指数(FIB-4)、γ-谷氨酰转肽酶与血小板计数比值(GPR)、Forns指数和S指数，采用ROC曲线分析这5个指标诊断重度肝纤维化的价值。结果显示，APRI、FIB-4、GPR、Forns指数和S指数均能较好地诊断慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化，其中Forns指数和S指数AUC值最高，分别为0.和0.。
慢性乙型肝炎是一种全球性传染病。有证据表明，纤维化是一个动态且可逆的过程，肝纤维化和早期肝硬化由于缺乏典型临床特征而不易被及时发现，导致其发病率和病死率较高[]。及时、准确地了解肝脏炎症和纤维化水平，有助于临床医师把握患者的病情动向、转归和预后，因此，有必要建立肝纤维化无创诊断模型。本研究选择87例慢性乙型肝炎患者，分析5种无创诊断指标对肝纤维化的诊断价值，为临床医师评估患者病情提供辅助性意见。
一、对象与方法1．研究对象：选择年1至12月在上海中医院住院治疗的慢性乙型肝炎患者87例。纳入标准：①参照《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》[]诊断为慢性乙型肝炎；②行肝活组织检查(以下简称活检)；③有肝组织病理检查结果；④未接受过抗病毒治疗。排除标准：①合并药物性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化等其他肝脏疾病，或已确诊肝硬化、肝功能衰竭、肝癌的患者；②患有严重心、肺系统疾病者。本研究通过上海中医院伦理委员会审核批准(PTEC-A--49-1)。
2．研究方法：在肝活检穿刺前1周抽取空腹静脉血，检测血常规、肝功能、血脂水平。于超声引导下行肝穿刺活检，并行肝组织切片染色，由2名病理科副主任医师共同阅片并诊断。参照《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》[3]进行肝脏炎症活动度分级(G)和纤维化分期(S)，并判定G1和G2为轻度炎症，G3和G4为重度炎症；S1和S2为轻度纤维化，S3和S4为重度纤维化。
3．肝纤维化无创诊断指标：①天冬氨酸转氨酶与血小板计数比值指数(aspartateaminotransferasetoplateletratioindex，APRI)＝[AST(U/L)/正常参考值上限×]/[血小板计数(×/L)]。②基于4因子的纤维化指数(fibrosisindexbasedonthe4factor，FIB-4)＝年龄(岁)×AST(U/L)/[血小板计数(×/L)×ALT(U/L)的平方根]。③γ-谷氨酰转肽酶与血小板计数比值(γ-glutamyltranspeptidase-to-plateletratio，GPR)＝[GGT(U/L)]/[血小板计数(×/L)]。④Forns指数＝7.-3.×ln[血小板计数(×/L)]＋0.×ln[GGT(U/L)]＋3.×ln[年龄(岁)]-0.×胆固醇(mg/dL)，本研究中胆固醇单位为mmol/L，1mg/dL＝38.67mmol/L。⑤S指数＝0×GGT(U/L)/[血小板计数(×/L)×血清白蛋白(g/L)的平方]。
4．统计学方法：应用SPSS21.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，两组间比较采用Wilcoxon非参数检验；计数资料以例数表示，组间比较采用卡方检验。肝脏炎症与纤维化程度关系的分析采用Spearman相关分析。绘制ROC曲线并计算AUC值，确定最佳截断值并计算灵敏度和特异度，以判断各指标对重度肝纤维化(纤维化分期S2)的预测价值。P0.05为差异有统计学意义。
二、结果1．肝组织病理检查结果：87例患者中，轻度炎症43例(G1、G2分别为4、39例)，重度炎症44例(G3、G4分别为40、4例)；轻度肝纤维化59例(S1、S2分别为24、35例)，重度肝纤维化28例(S3、S4分别为16、12例)。Spearman相关分析结果显示，肝脏炎症与纤维化程度呈正相关(rs＝0.，P0.01)。
2．慢性乙型肝炎患者肝脏病理与临床指标的关系：见表1，性别和年龄在重度炎症与轻度炎症慢性乙型肝炎患者之间、轻度肝纤维化与重度肝纤维化慢性乙型肝炎患者之间差异均无统计学意义(P均0.05)。见表1，重度炎症慢性乙型肝炎患者的血清白蛋白水平低于轻度炎症患者，ALT、AST、球蛋白、APRI、FIB-4、GPR、Forns指数和S指数均高于轻度炎症患者，差异均有统计学意义(t＝2.，Z＝-4.、-5.、-1.、-5.、-2.、-4.、-3.、-4.；P均0.05)；重度肝纤维化慢性乙型肝炎患者的血清白蛋白水平低于轻度肝纤维化患者，ALT、AST、球蛋白、APRI、FIB-4、GPR、Forns指数和S指数均高于轻度肝纤维化患者，差异均有统计学意义(Z＝-4.、-3.、-4.、-4.、-4.、-4.、-5.、-5.、-5.，P均0.01)。见表1。
表1慢性乙型肝炎患者肝脏炎症和纤维化程度与临床指标的相关性分析
3．无创诊断指标对重度肝纤维化的预测价值：
见图1，ROC曲线分析显示，APRI、FIB-4、GPR、Forns指数、S指数诊断慢性乙型肝炎重度肝纤维化的AUC值分别为0.、0.、0.、0.、0.，最佳临界值分别为0.75、1.33、0.45、8.35、0.19，灵敏度分别为0.、0.、0.、0.、0.，特异度分别为0.、0.、0.、0.、0.。
图1APRI、FIB-4、GPR、Forns指数和S指数预测慢性乙型肝炎重度肝纤维化的ROC曲线讨论肝纤维化是肝病进展为肝硬化，甚至肝癌的必经过程[]。肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准。然而，肝穿刺活检为侵入性检查，受患者依从性影响，尚未纳入临床常规检查项目，而血清标志物检查较简便、经济。本研究结果显示，重度炎症和重度纤维化患者的血清ALT、AST、球蛋白水平均较高。然而，研究发现，在患者血清ALT正常时肝脏已存在纤维化病变，提示仅凭血清ALT、AST无法准确判断患者病情[]。鉴于此，研究者们结合年龄、性别等因素建立了APRI、FIB-4、GPR、Forns指数等一系列无创诊断指标，这些指标通常有较高的诊断价值[]。
本研究结果显示，APRI、GPR、Forns指数和S指数诊断慢性乙型肝炎重度肝纤维化的AUC值均0.8，FIB-4的AUC值也达0.。有报道称，APRI和FIB-4对慢性丙型肝炎重度肝纤维化均有较好的诊断价值，而对慢性乙型肝炎的诊断价值较低[]。一项纳入例乙型肝炎患者的研究发现，APRI诊断肝纤维化(S0～S2与S3和S4)的AUC值为0.79[]，与本研究结果相似。FIB-4对于合并脂肪肝的慢性乙型肝炎诊断效能较佳，而对35岁以下人群的诊断可能不是很准确[]。根据本研究结果，GPR诊断重度肝纤维化的AUC值高于FIB-4，这与Lemoine等[]的研究结果相似。S指数是由常规实验指标中最重要的肝纤维化预测因子GGT、血小板和白蛋白组成的更简单的无创诊断指标。文献报道，S指数对晚期肝纤维化(S0～S2与S3和S4)的预测效能高于重度肝纤维化(S0和S1与S2～S4)和肝硬化(S4)，并且明显优于APRI和Forns指数的预测效能[]。Forns指数相关参数较易获得，但其计算相对复杂。有报道称，Forns指数对重度肝纤维化(S3和S4)和肝硬化(S4)有较高的诊断价值[]。也有研究结果显示，APRI、FIB-4和Forns指数诊断重度肝纤维化(S2)的准确度比较差异无统计学意义，可能是因为样本量较小[]。
综上所述，APRI、FIB-4、GPR、Forns指数和S指数对慢性乙型肝炎肝纤维化均有较高的诊断价值。然而，这些无创诊断指标不能准确区分肝纤维化分期，同时存在一些误差，且其准确性易受患者年龄、生活习惯、病因和实验室指标等因素影响，因此既不能完全替代肝穿刺活检，医院常规检查项目，尚需开展大规模临床研究对其诊断价值进行验证。
