导读
近年来，临床上非病毒性肝炎的肝病患者快速持续增长。非病毒性肝炎肝病存在脂代谢紊乱、糖代谢和乙醇代谢负荷增加等多重异常，其在致病因素、发病情况、诊断指标、防治措施等多个维度与病毒性肝炎明显不同，其致病因素主要是代谢因素。故此，中国科学医院翁建平教授提出“代谢性肝病”的概念，认为脂肪肝更应聚焦代谢这个点，酒精或非酒精会模糊焦点，呼吁对其建立专门的诊疗团队或单元，并加强临床和相关基础研究工作。据悉，国际脂肪肝专家小组近期也将提出相应命名。
近年来，由于疫苗接种的普及、抗病毒新药的不断涌现，病毒性肝炎已得到基本控制。我国一项纳入至医院感染病科例肝病住院患者资料的回顾性分析显示，病毒性肝炎比例连续9年持续下降[1]。同期，因生活方式改变如饮食不当、酗酒、活动减少和静坐、工作压力等，肥胖和代谢综合征流行。目前，临床上非病毒性肝炎的肝病患者呈快速持续增长。值得重视的是，这一类型肝病与病毒性肝炎肝病两者在多个方面性质不同：（1）前者为非传染性疾病，后者是传染性疾病；（2）前者是慢性疾病，鲜有急性发病者，后者包括急性和慢性两种病程；（3）前者致病因素多且不明确，后者有明确致病因素。两种疾病临床上的诊断和治疗思路，也包括对疾病的管理路径截然不同，有必要加深认识以利防治。本文重点探讨与多种代谢因素相关的慢性非传染性肝病，也因为此类疾病其致病因素由代谢因素引起，故提出代谢性肝病的概念（图1），即由于各种代谢因素引起的肝脏病变。基于其发病机制不同，分为遗传性代谢性肝病和获得性代谢性肝病，后者又根据是否与乙醇（酒精）摄入相关分为酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。
图1代谢性肝病的分类
遗传性代谢性肝病是一类在基因缺陷的基础上，由宿主因素与环境因素相互作用而导致代谢异常的疾病，常见病种包括遗传性血色病、肝豆状核变性（又称Wilson病）、良性复发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、Gilben综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征[2]。尽管每种疾病的发病率不高，但由于疾病谱广，总体受累人群并不少见[3]。医院感染科住院肝病患者病因近20年流行病学调查显示，住院患者中遗传性代谢性肝病占2.11%，以肝豆状核变性最常见[4]。肝豆状核变性是单基因缺陷常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，以肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘铜盐沉着环、急性血管内溶血、肾脏损伤等为主要临床特征。该病临床表现复杂多样，如不典型病例、轻型病例、合并其他疾病致继发铜沉积，致诊断难度大。但其又为少数可治疗性遗传病之一，若能早诊早治，可提高患者的疾病缓解率并有助于改善其生活质量和预后。目前肝移植已成为遗传性代谢性肝病有效的治疗手段之一，该病在儿童肝移植中占比为15%~25%[5]。此外，近期有研究显示基于遗传的基因治疗策略有望成为肝移植的替代治疗方案[6]。
获得性代谢性肝病是指其发病机制非遗传性代谢通路异常，而是后天获得的或因各种生活方式改变导致代谢异常引起的肝脏病变。主要分为ALD和非酒精性肝病，分述如下。
一、ALD
我国《酒精性肝病防治指南（更新版）》将ALD定义为由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（alcoholichepatitis，AH）、肝纤维化和肝硬化[7]。
关于ALD的酒精摄入阈值标准，我国指南定义为有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d[7]。其酒精摄入阈值与美国胃肠病学院（ACG）和欧洲肝病学会（EASL）指南不同，ACG指南建议酒精摄入量男性42g/d或女性28g/d超过5年[8]；EASL指南建议长期酒精摄入男性30g/d或女性20g/d[9]。ALD的治疗原则是戒酒和营养支持，减轻ALD的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。针对其治疗药物，除年更新的ALD指南中提及的糖皮质激素、美他多辛、S-腺苷蛋氨酸和保肝药物之外，国内外也进行了许多新的探索。如针对免疫细胞的研究显示，与标准治疗相比，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合标准治疗可安全有效地改善重症AH患者的肝功能，提高90d生存率[10]。另有研究发现，重症AH患者体内黏膜相关恒定T细胞（MAIT）数量减少，可能会导致患者的细菌感染风险增加，提示MAIT有可能成为治疗ALD的一个新靶点[11]。此外，磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂也可作为ALD的治疗靶点，PDE-4主要通过降低体内氧化和内质网应激反应从而减轻酒精诱导的脂肪变和肝损伤[12]。除药物治疗外，重症ALD患者可考虑肝移植。一项回顾性研究显示，重症AH患者若在戒酒前6个月及早接受肝移植，其术后1年和3年的总生存率可分别高达94%和84%[13]。
二、非酒精性肝病
非酒精性肝病通常又称为NAFLD，是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（non-alcoholichepaticsteatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[14]。
目前，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝脏疾病[15]。因其患病率高，起病隐匿，最终可进展为HCC[16]，故临床上应对其自然史引起重视。近年，Estes等[16]采用中国、美国等8个国家现有的成人肥胖和2型糖尿病（T2DM）患病率数据构建了马尔可夫统计模型（MarkovModel），旨在预测未来NAFLD和NASH的疾病负担状况。结果发现，若未来肥胖和T2DM发病率不变，—年期间NAFLD总数将略有增长，中国NAFLD增长率可能最高；与此同时，NASH患病率将增加15%~56%，而从NASH进展为HCC则成为当前和未来巨大的挑战[17]。此外，由于人口增加和老龄化，NAFLD相关晚期肝病和肝病死亡率将增加1倍以上[16]。到年，NAFLD相关失代偿期肝硬化、HCC和肝病死亡人数将分别增加%、%和%[18]。未来十余年，NAFLD特别是NASH患病率将会进一步增加。
（一）NAFLD的诊断与评估
NAFLD的诊断需要有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并要排除酒精滥用等导致肝脂肪变等其他病因。由于缺乏特异性症状和体征，患者多因偶然发现血清丙氨酸转氨酶（ALT）和谷氨酰转移酶（GGT）增高或影像学检查显示弥漫性脂肪肝而被疑诊为NAFLD[14]。NAFLD不同阶段的评估均涵盖有创和无创诊断技术。肝活检是区分该类患者脂肪变、NASH、肝纤维化及肝硬化的金标准，但因其属有创方法，并不适合作为NAFLD筛查和疗效评估的首选方法[19-20]。另外，NAFLD患者还需判断有无代谢和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤以及是否合并其他原因的肝病[14]。
1.非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）：我国年NAFLD指南推荐B超作为脂肪肝影像学诊断的首选方法。受控衰减参数（CAP）是脂肪肝定量评估的替代工具[20]。有研究显示，当肝脂肪变30%，B超准确性高；若肝脂肪变30%，则其敏感性变差，需要通过CAP和其他影像学技术辅助诊断[19]。同时，CAP与B超相比更容易出现高估肝脂肪变程度的情况，而当体质指数（BMI）30kg/m2、皮肤至肝包膜距离25mm或CAP四分位间距（IQR）≥40dB/m时，CAP诊断脂肪肝的准确性下降[14]。目前，CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义仍未明确。我国学者研究发现[21]，CAP诊断轻度、中度、重度NAFLD的最佳诊断界值（cut-off值）分别是、、dB/m，提示CAP对NAFLD的分级诊断有较好的应用价值，可准确定量评估疾病程度，能有效区分轻度和中度以上NAFLD，但对中度和重度NAFLD区分能力有限。CT和磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛及局灶性脂肪肝与肝脏占位性病变的鉴别诊断[14]。磁共振波谱分析（MRS）能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高和难以普及[19]。此外，血清学指标的回归方程模型脂肪肝指数（FLI）和NAFLD肝脏脂肪评分能预测≥60%的肝脂肪变，但无法提供肝组织学信息。SteatoTest?能预测80%的脂肪变，但其敏感性不高（38.4%）[22-23]。
2.NASH：NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化和HCC的中间阶段且难以自行康复，在NAFLD患者中识别10%~30%的NASH更具临床意义，但现有的影像学和实验室检查等无创方法尚不能准确诊断NASH。因此，我国指南仍推荐采用肝活组织检查明确诊断NASH，尤其是合并代谢综合征、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）人细胞角蛋白18（CK-18）持续增高的NASH高危人群[14]。欧洲脂肪肝协作组提出的纤维化评分系统（SAF）和美国NASH临床研究协作网推荐的NAFLD活动性积分（NAS）均能区分NASH严重程度，但前者多用于临床诊断与评估，而后者多用于临床研究。前者较后者更能提高病理医师诊断NASH的一致性，并减少观察者之间的误差[24-26]。此外，多参数磁共振技术检测的肝脏炎症和纤维化评分（LIF）1.4（敏感性91%、特异性52%）可用于诊断NASH，其诊断准确度高，但应用尚不广泛，未来还需进一步验证[19]。
3.肝纤维化：肝纤维化是唯一能准确预测肝脏不良结局的肝脏病理学改变，在NAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH[14]。肝活检是诊断NAFLD肝纤维化/肝硬化的金标准，此外，越来越多的研究
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