本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第12期
结核病是一种古老却严重威胁人类健康的全球性传染病，据世界卫生组织报道，全球有20亿MTB感染者，年全球确诊新发病例万人，万人死于结核病，我国确诊新发病例85万人，4万人死于结核病[1]，疫情依然严峻。世界卫生组织将抗结核药物分为一线口服类抗结核药物、注射类抗结核药物、氟喹诺酮类药物、二线口服抑菌类抗结核药物和疗效尚不确切的抗结核药物等[2]，上述药物在使用过程中均可引起不同程度的肝损伤。急性肝衰竭(acuteliverfailure，ALF)是抗结核治疗中少见却最严重的药物性肝损伤，病情凶险，进展迅速，病死率极高，据报道，未经肝移植的抗结核药物相关性ALF患者的病死率达67.1%[3]。本文对近5年来抗结核药物相关性ALF在诊断、发病机制、基因多态性、治疗预后及预防等方面的研究进展进行了整理和分析，旨在为临床及科研工作提供参考。
一、抗结核药物相关性急性肝衰竭的定义及诊断标准1．定义：
抗结核药物相关性急性肝衰竭(antituberculosistherapy-associatedacuteliverfailure，ATT-ALF)：使用抗结核药物后出现的ALF，且除外其他可能导致ALF的病因[3,4]。美国肝病研究学会(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDisease，AASLD)将ALF定义为：无肝硬化病史的患者在发病26周以内出现凝血功能障碍(国际标准化率INR≥1.5)以及任何程度的意识改变(肝性脑病)[5]。我国现行指南根据发病时间将AASLD定义的ALF划分为ALF(发病2周)和亚急性肝衰竭(发病2～26周内)[6]，但AASLD认为发病时间的长短并不会给ALF患者带来不同的预后和结局[5]。
2．ATT-ALF的诊断标准：
(1)有超过1周的抗结核药物服药史；(2)发病26周内出现任何程度的意识障碍(Ⅰ～Ⅳ度肝性脑病表现)；(3)伴有明显的凝血功能障碍(国际标准化率INR≥1.5或血小板≤40%)；(4)患者既往无肝硬化病史，肝炎病毒血清学实验阴性，且除外其他原因导致的ALF；(5)乏力，伴有明显的厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道症状；(6)黄疸迅速进行性加深。以上6条标准中同时满足(1)～(4)即可诊断ATT-ALF，(5)和(6)不是诊断ATT-ALF的必备条件[3,4,5,6]。
二、抗ATT-ALF的发病机制ATT-ALF的发病机制尚不完全确定，但目前认为的抗结核药物或其代谢产物对肝细胞的直接毒性作用和肝脏对抗结核药物或其代谢产物的特异性免疫反应是ATT-ALF发生的主要机制。
1．抗结核药物的肝毒性：
抗结核药物入血液后主要由肝脏代谢，大部分药物在N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase2，NAT2)、细胞色素P酶2E1(cytochromeP2E1，CYP2E1)等代谢酶的催化作用下在肝内产生各类中间代谢产物，这些药物本身或其代谢产物通过氧化应激等过程与肝内大分子物质共价结合，对肝细胞产生直接毒性作用[7,8,9]，进而导致ATT-ALF。
2．ATT-ALF与免疫应答：
ATT-ALF的发生在过去一直归咎于抗结核药物的肝毒性机制，随着研究的深入，单一的机制难以解释用药过程中患者出现的特征性临床表现：如ATT-ALF常发生在患者用药后1周至6个月内，甚至超过6个月，呈现明显的延迟性，并不存在典型的剂量-效应关系，无浓度依赖性；肝损伤发生后，部分患者不经任何处理，继续抗结核治疗，肝功能可自行恢复正常，另一部分患者即使立即停用抗结核药物，病情反而进行性加重。特异性免疫反应机制能够合理地解释以上表现：特异性反应存在一定的潜伏期，药物或代谢产物与人体蛋白共价结合形成全抗原，进一步激发细胞毒性反应和超敏反应，最终介导ATT-ALF的发生[4]。
年，Metushi等[10]通过ELISA法和Western印迹在异烟肼致ALF患者的血清中成功检测到了抗异烟肼抗体及抗CYP2E1自身抗体，而在异烟肼致轻度肝损伤患者的血清中并未检测到这些抗体，因此推测轻度肝损伤患者体内存在免疫耐受，仅当免疫耐受失效时，免疫应答开始发挥作用，直接导致轻度肝损伤进展为ALF。Metushi等[11]在随后的研究中发现，异烟肼致ALF患者的血清中抗异烟肼抗体的主要优势亚型为IgG3，IgG3的产生是由Th1细胞分泌的细胞因子和肿瘤坏死因子(IFN)-γ共同调控，这提示Th1细胞介导的免疫应答参与了ATT-ALF的发生。
我国学者李珩等[12]利用间接抗人球蛋白试验在利福平所致急性肾衰竭患者的血清中检测到了抗利福平抗体，但在ATT-ALF患者中，抗利福平抗体及其他抗结核药物抗体是否存在，尚待进一步验证。
三、抗结核药物与基因多态性不同基因型的药物代谢酶在抗结核药物的代谢转化和毒性产物蓄积等方面存在着明显差异，从基因多态性层面对ATT-ALF的发病机制进行阐释是全球相关研究的热点。通常认为，在我国人群中ATT-ALF的发生与NAT2、CYP2E1以及谷胱甘肽巯基转移酶(glutathioneS-transferase，GST)的基因突变存在较明确的相关性。
1．NAT2的基因多态性：
NAT2是一种主要表达于肝脏和肠道的Ⅱ相解毒酶，参与多种药物的生物转化及灭活代谢。NAT2具有多种等位基因，不同基因表型乙酰化速率不同，根据不同的基因表型将人群的代谢类型分为：快乙酰化型(rapidacetylator，RA)，又称野生纯合型；中间乙酰化型(intermediateacetylator，IA)，又称突变杂合型；慢乙酰化型(slowacetylator，SA)，又称突变纯合型。文献报道，抗结核药物治疗中SA比RA具有更高的肝损伤风险，OR值为2.30～9.57[13,14,15,16,17,18]。Azuma等[19]测定了例初治肺结核患者NAT2的代谢类型后，对HRZE四联方案中异烟肼的剂量进行了调整，结果表明给予SA患者0.5倍标准剂量的异烟肼(即2.5mg·kg－1·d－1)能显著降低肝损伤的发生率，且不影响抗结核治疗的疗效；给予RA患者1.5倍标准剂量的异烟肼(即7.5mg·kg－1·d－1)能减少初治失败(指抗结核药物治疗8周后痰培养仍阳性或痰培养阴性但X线胸片无改善迹象)，同时不增加肝损伤的发生率。
不同人种的慢乙酰化发生率存在明显差异，白种人和不同地区的黑种人慢乙酰化发生率约为49%～68%，而在我国汉族人及华人中慢乙酰化发生率约为21%～22%[8]。
2．CYP2E1的基因多态性：
细胞色素P酶(cytochromeP，CYP)是人体内最重要的Ⅰ相代谢酶，介导了绝大多数临床药物的代谢，其亚家族CYP2E1参与了抗结核药物在体内的代谢和肝毒性代谢产物的激活。虽然CYP2E1也具有基因多态性，但其在ATT-ALF发生机制中起到的作用仍存在争议。一项Meta分析结果显示，在亚洲人群中CYP2E1野生型基因c1/c1比突变型基因c1/c2或c2/c2更容易发生抗结核药物肝损伤，特别是当c1/c1基因合并NAT2SA基因时，肝损伤的风险将会大大增加[20]。
3．GST的基因多态性：
GST亦是人体内药物代谢最重要的Ⅱ相解毒酶之一，其无效表达基因型，即缺失基因型(glutathioneS-transferaseM1null，GSTM1null)可引起相应的代谢酶表达的缺失或活性降低，这种缺失将导致体内药物毒性代谢产物的蓄积，增加ATT-ALF的风险。GSTM1null基因型在我国及东亚人群中存在较高的肝损伤相关性(OR值1.55～2.69)[17,18]，与白种人(OR值0.73)存在明显差异[18]。
四、抗ATT-ALF的治疗和预后评估1．ATT-ALF的治疗：
ATT-ALF一经确诊应立即停用抗结核药物并及时住院治疗，建议入住重症监护病房，严密监测和评估病情变化。其治疗以综合内科最佳支持治疗和重症监护为主，停用所有非必须药物，以防进一步加重肝衰竭，同时注意防治各种并发症，有条件者应在病情评估阶段即开始联系肝移植中心，积极完善肝移植术前准备。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)、人工肝支持系统及肝移植治疗是目前明确能够延长ATT-ALF患者生存周期或显著改善预后的有效治疗措施。
NAC：是人体细胞内还原型谷胱甘肽的前体物质，临床工作中，NAC常作为一类黏痰溶解药应用于呼吸系统疾病，促进呼吸道分泌物的稀释和排出，然而AASLD在年更新的ALF处置指南[5]中指出：NAC可能有益于药物性肝衰竭的治疗(Ⅰ级证据)。一项双盲的随机对照试验结果显示，Ⅰ～Ⅱ度肝性脑病的药物性肝衰竭患者静脉滴注NAC后提高了第3周生存率(NAC组为52%，安慰剂组为30%)，而Ⅲ～Ⅳ度肝性脑病的患者不能从中获益，需紧急肝移植[21]。另一项Meta分析结果显示，NAC的安全性毋庸置疑(主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、便秘等)，且能延长未经肝移植和肝移植术后药物性肝衰竭患者的生存期，但不能改善总体存活率[22]。静脉滴注NAC可以延长早期药物性肝衰竭患者的生存期，使患者有更多机会获得与之匹配的肝源，但目前仍缺乏有关NAC最佳用法和剂量的报道及单独针对ATT-ALF患者的研究。
人工肝支持系统：是利用体外装置暂时替代部分肝脏功能，清除、吸附蓄积的毒性代谢产物，补充营养必需物质，维持水电解质平衡，为肝细胞的恢复和再生创造稳定的内环境，同时为早期ATT-ALF患者提供良好的生命支持，使其有机会等待肝移植[6]。
肝移植：是目前唯一能显著改善预后、提高ALF患者存活率的挽救性措施(存活率80%)[23]，未经肝移植治疗患者的病死率约为67.1%～69.6%[3,24]。预后评估存在高死亡风险的患者是紧急肝移植的指征，对于这一类患者，病情评估阶段即应积极联系肝移植中心。
2．ATT-ALF的预后评估模型：
目前国际上尚缺乏对ATT-ALF敏感且可靠的综合性预后评估模型，但多项研究结果表明：肝性脑病、高胆红素血症、低白蛋白血症、肾功能不全、凝血功能异常等是ATT-ALF的独立危险因素[3,23,24]，可作为临床评估的参考。Kumar等[3]将血清总胆红素≥mg/L、凝血酶原时间(PT)≥26s、Ⅲ～Ⅳ度的肝性脑病作为ATT-ALF的独立预测因子进行回顾性研究发现，具备其中任意2项或更多时患者的病死率为83.3%(敏感度81.1%，特异度72.7%)。
终末型肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)常用于评估严重肝病的死亡风险，当MELD用于评估ATT-ALF的死亡风险时，C统计值为88%[24]，尚不十分理想，可能是由于未将肝性脑病、白蛋白等作为参数引入MELD公式中，降低了其预测能力，这可作为新的方向以完善可靠的预后评估体系。
五、抗ATT-ALF的预防策略由于大多数ATT-ALF发生于抗结核药物治疗后1周至3个月，且病初患者常无明显症状，Miyazawa等[25]建议在抗结核治疗的前3个月内，至少每2周复查1次肝功能，以后可以适当延长间隔。早期监测是目前预防ATT-ALF发生的最佳策略，临床医生应明确告知患者ATT-ALF的危害性及实验室监测的必要性。
高龄、营养不良、酗酒、遗传易感因素、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、人免疫缺陷病毒感染以及重症结核病是ATT-ALF的危险因素，对于这一部分存在危险因素的患者，更应积极加强肝功能监测：在抗结核治疗的前2个月，每1～2周监测肝功能1次，若肝功能正常可延长至每月监测1～2次[4]。此外，对于存在危险因素的患者，可于抗结核治疗开始的同时，给予预防性保肝治疗，无危险因素的患者是否应常规预防性给予保肝治疗尚存在争议[26]。
Hy法则是美国食品药品监督管理局用于评估新药肝毒性反应的参考标准，其内涵为在无胆道梗阻的情况下，若出现ALT3×正常值上限(ULN)且TBiL2×ULN，即使立即停用相关药物，仍有至少10%的风险发生ALF。Robles-Diaz等[27]对Hy法则进行了优化，将优化后的法则作为ALF发生的征兆，其标准为：无胆道梗阻的情况下出现AST17.3×ULN,TBiL6.6×ULN，且AST∶ALT1.5预示将要发生ALF(敏感度80%，特异度82%)。Hy法则的应用有利于ATT-ALF的预判和早期干预，可作为预防ATT-ALF的措施之一，但其前瞻性有待在我国人群中进一步确认。
六、结语与展望虽然ATT-ALF是一种极少见的不良反应，但我国接受抗结核治疗的患者众多，发生ATT-ALF者并不罕见，临床工作者应注意ATT-ALF的诊断是一种除外性诊断，需严格排除其他原因导致的ALF。特异性免疫机制很可能是ATT-ALF发生发展过程中的关键所在。在我国人群中ATT-ALF的发生与NAT2、CYP2E1、GST等基因的突变存在较高的相关性，应用基因多态性理论调整抗结核药物的剂量，或可从基因层面降低不良反应的发生。NAC、人工肝支持系统及肝移植治疗是目前明确能够延长ATT-ALF患者生存周期或显著改善预后的有效治疗措施。MELD评分是现阶段较好的死亡风险评估模型，但由于公式中未引入肝性脑病等参数，预测能力有所局限，临床工作中不能完全依赖其评估结果。抗结核药物治疗开始后，临床医生应督促患者积极监测肝功能，对于存在高危因素的患者，在加强肝功能监测的同时还应给予预防性保肝治疗。在抗结核治疗中应用Hy法则提前评估ATT-ALF发生的风险，将有利于及时发现病情和进行早期治疗。总而言之，要求患者严格进行随访是预防ATT-ALF的核心措施，只有做到早期发现、早期诊断、早期治疗才能真正降低ATT-ALF的病死率。
但目前国内外尚缺乏利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物致ATT-ALF的临床研究以及完整的毒理评价体系，对这一领域进行完善和拓展，将是未来的研究方向之一，尤其是基因多态性与ATT-ALF之间的关系，根据患者的生物学遗传信息进行个体化抗结核治疗或许能大大减少甚至避免ATT-ALF的发生。
参考文献（略）
（收稿日期：-06-24）
（本文编辑：李文慧）
赞赏
推荐文章
热点文章
