近年来,在长期接受规范的抗病毒药物治疗的患者中,部分患者仍存在低病毒血症(LLV)问题。在第十一期“改码行动--慢乙肝LLV患者管理学院”直播中,来自温州医院的卢明芹教授就低病毒血症的危害进行学术分享,肝胆相照平台特将精华整理成文,以飨读者。
CHB患者应最大限度抑制病毒复制
在全球肝硬化和肝癌(HCC)患者中,由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致者所占比例分别为30%和45%;在我国肝硬化和HCC患者中,由HBV所致者比例分别为77%和84%。慢性乙型肝炎的治疗目标[1]为最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间。对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈,即停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗HBs出现)、HBVDNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。
一项横断面研究[2],采用HBVDNA高敏检测,以评估慢性乙型肝炎(CHB)经治患者的真实病毒学应答情况。研究共纳入全国39家医院的名接受恩替卡韦(ETV)初治24-48周且HBVDNA水平低于非高敏检测试剂检测下限的慢性乙型肝炎患者,研究采用雅培RealTimeHBVDNA乙型肝炎病毒试剂盒(检测下限是10IU/mL)评估高敏检测下ETV初治CHB患者的病毒学应答率。结果显示,在普敏试剂检测阴转的ETV初治CHB患者中,在高敏检测下仍有27.1%未实现完全病毒学应答(HBVDNA≥20IU/mL)。因此,目前国内外指南共识均建议采用高灵敏度病毒定量检测方法[3-5]。
低病毒血症(LLV)的疾病进展风险不容忽视
低病毒血症定义为接受一线抗病毒药物治疗且依从性好的CHB患者,治疗至少48周及以上,排除耐药和检验误差,用高灵敏度的定量PCR法(最低检测限为10~20IU/mL)仍可检测到HBVDNA,但IU/mL者,可分为持续性LLV及间歇性LLV。
低病毒血症的疾病进展风险
1LLV对累积病毒抑制率的影响
一项中国香港的回顾性队列研究[6]纳入例ETV初治的CHB患者,对治疗12个月HBVDNA仍≥20IU/mL的患者继续原方案治疗,平均随访34±9个月。结果显示抗病毒治疗12个月HBVDNA仍≥20IU/mL的患者,继续原方案治疗3年,累积病毒抑制率仅为57.5%(图1)。因此,抗病毒治疗1年HBVDNA仍≥20IU/mL的CHB患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率低是临床中面临的一大难点。
图1治疗12个月后HBVDNA≥20IU/ml及<20IU/ml的患者
3年累积病毒学抑制率
2LLV对耐药的影响
一项韩国的回顾性队列研究[7]纳入例初治或拉米夫定(LAM)经治接受ETV治疗12个月部分病毒学应答的CHB患者,维持ETV治疗并随访34.9个月,结果显示抗病毒治疗12-24个月,HBVDNA>20IU/mL如继续原方案治疗会增加耐药率,发生病毒学突破(图2)。因此,经ETV治疗后部分病毒学应答患者仍维持原治疗,耐药发生率较高是临床中面临的第二个难点。
图2初治患者和LAM经治患者的ETV耐药率
3LLV对肝纤维化发生的影响
尤红教授团队一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究[8],纳入了例CHB患者,他们均接受ETV治疗,其中人在基线时有明显肝纤维化。分析发现,将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBVDNA。如果在78周HBVDNA仍能检测到,会促进肝纤维化进展(图3)。这提示我们,慢乙肝患者血清中可检测到的低水平HBVDNA与肝纤维化进展显著相关。
图周时肝纤维化进展、不确定和逆转的患者的分布
4LLV对肝癌(HCC)发生的影响
一项长期回顾性队列研究[9]纳入例接受ETV单药治疗的CHB患者,以分析低水平病毒血症(IU/mL)对肝细胞癌风险的影响。结果显示LLV患者与持续病毒学应答(HBVDNA12IU/mL)患者发生HCC的风险比为1.98(p=0.,图4)。这启示我们,抗病毒治疗的LLV患者如继续原方案治疗,HCC发生风险显著增加98%。此外,近1/4的LLV乙肝肝硬化患者在5年内发生HCC,与持续病毒学应答的乙肝肝硬化患者的相对风险比为2.2(95%CI:1.34-3.60,P=0.),提示抗病毒治疗的LLV乙肝肝硬化患者如继续原方案治疗,HCC发生风险显著增加%。
图4低病毒血症及持续病毒学应答患者的累积HCC发生率
5LLV对肝癌术后复发的影响
一项单中心回顾性研究[10]纳入了49例HBV相关肝病接受肝移植治疗的患者,均采用高灵敏度、实时荧光定量PCR检测患者的HBVDNA水平。结果显示12.24%的肝移植患者术后发生LLV,且LLV组患者的HCC复发率高达40%,较完全病毒学应答组显著增加(图5)。
图5完全病毒学应答组及LLV组的肝癌复发率
LLV患者的治疗策略
CHB患者抗病毒治疗后出现应答不佳或LLV继续原方案治疗会导致耐药率增加及病毒学突破风险、肝纤维化进展、增加HCC风险。因此,年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出,对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的CHB患者,应立即调整治疗方案。推荐意见6指出:对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者,建议换用或加用强效低耐药核苷类似物(恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦)治疗,或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。
综上所述,ETV治疗后出现LLV的患者继续原方案治疗,会导致HBVDNA抑制率下降,HBeAg血清学转换率降低,耐药发生率增高。长期来看,其肝纤维化肝硬化进展更快、HCC发生率更高;代偿期或失代偿期肝硬化者HCC发生率、死亡率更高;HCC患者存活率更低。此外,CHB患者抗病毒治疗后出现应答不佳或LLV继续原方案治疗,所带来的疾病进展风险增加。对LLV,应及时干预,尽早实现患者的获益。
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[1]中华医学会感染病学分,中华医学会肝病学分会.中华传染病杂志.;37(12):-36.
[2]高海女.第十一届全国疑难及重症肝病大会论文汇编.
[3]窦晓光、万谟彬.中华肝脏病杂志,,27(5):-
[4]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.中华临床感染病杂志,12(6).
[5]中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志,,30(2):-
[6]WongGL,etal.AlimentPharmacolTher;35:–.
[7]ParkJH,etal.J.Med.Virol.;88:–.
[8]SunY,etal.ClinGastroenterolHepatol.Mar6.pii:S-(20)-X
[9]KimJH,etal.Hepatology.;66:-.
[10]RaoW,etal.LowerLevelofHBVViremiaWasRelatedtoHCCRecurrenceinLiverTransplantationRecipients—ASingleCenterExperience.AASLDAbstract.
专家简介
卢明芹教授
?主任医师教授硕士研究生导师
?温州医院感染内科主任
?医院学会肝病专业委员会常委
?浙江省中西医结合学会感染病分会副主任委员
?医院感染控制委员会副主任委员
?中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员
?浙江省医学会热带病与寄生虫病分会常委
?第三届温州名医
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