作者：廖玉华 程翔 黄恺 张运 张澄 杨跃进 李建军 唐熠达 葛均波 钱菊英
来源：临床心血管病杂志
摘要他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可以显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件。分析六项他汀治疗冠心病患者血管内超声（IVUS）评价冠脉斑块体积变化的临床试验：他汀治疗后LDL-C显著降低到53～79mg/dL（1.4～2.1mmol/L）冠脉斑块体积保持不进展，若同时升高载脂蛋白A1（Apo-A1）＞9％（达到1.35～1.5g/L）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＞8％（达到45～55mg/dL）（1.2～1.4mmol/L）可以观察到冠状动脉斑块的逆转。这可以作为他汀类药物治疗减少胆固醇流入斑块和增加胆固醇流出斑块的目标值，对ASCVD防治具有重要指导意义。
动脉粥样硬化性心血管疾病（AtheroscleroticCardiovascularDisease,ASCVD）包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病[1]，其病理基础是动脉粥样硬化（AS）。AS是脂代谢紊乱和炎症性血管疾病，他汀类药物具有调脂和抑制炎症作用，临床试验证明他汀治疗可以逆转AS斑块，降低心血管事件，为了采用循证依据指导临床实践，特撰写本专家共识。
1逆转斑块的必要性
斑块逆转是指AS斑块内的脂质逆向转运，从而呈现斑块体积的减小。
1.1他汀调脂降低ASCVD事件
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是AS发生的重要因素，他汀类药物降低LDL-C可以预防AS形成并延缓其进展，多个大规模临床试验的结果均证实应用他汀类药物进行一级预防或二级预防可以显著降低ASCVD事件[2-4]，其机制与他汀调脂和调脂外作用相关[5]。因此，众多指南将LDL-C作为他汀治疗的主要目标。
1.2他汀调脂逆转动脉粥样硬化斑块
一些血管内影像学检查如血管内超声（IVUS）检测冠脉斑块体积的变化可以预测ASCVD事件的发生，从而可作为临床ASCVD事件的替代指标[6-9]。常用的IVUS评估冠脉斑块体积的指标包括动脉粥样硬化斑块体积百分比（percentatheromavolume,PAV）和动脉粥样硬化斑块总体积（totalatheromavolume,TAV）。如果研究结束时PAV或TAV较研究开始时增加，则判断为斑块进展，反之为斑块逆转。相对而言，TAV具有更高的敏感性而PAV精确性更高[6]。IVUS显示斑块体积增加，则临床心血管事件发生风险增加；反之如果斑块逆转则ASCVD事件的风险下降。应用IVUS评价冠脉斑块变化的临床试验结果显示强化他汀治疗可以显著延缓甚至逆转冠状动脉AS[10-15]，作用与他汀全面调节血脂和抗炎相关[16-18]。逆转AS斑块是减低ASCVD事件的基石。
REVERSAL研究[10]是最早应用IVUS探索他汀逆转斑块的研究之一。该研究采用随机、双盲、平行入组的方式入选例冠心病患者，比较18个月的普伐他汀（40mg/d）或阿托伐他汀（80mg/d）治疗对TAV的影响。结果显示，普伐他汀组LDL-C降至.4mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高5.6％，TAV与基线相比增加2.7％（P=0.）；阿托伐他汀组LDL-C降至78.9mg/dL，HDL-C升高2.9％，TAV与基线相比减少0.4％（P=0.98）。上述结果提示强化他汀治疗降低LDL-C至70-80mg/dL可以阻止冠状动脉斑块的进展。
ASTEROID研究[11]是一项探索强化他汀治疗能否逆转冠脉斑块的自身对比研究。该研究纳入例冠脉至少一处管腔狭窄超过20％的患者，比较40mg/d的瑞舒伐他汀治疗24个月前后冠脉斑块的变化。例受试者有可用于评价的系列IVUS检测结果，平均LDL-C水平降低至60.8mg/dL，HDL-C水平升高了14.7％。与基线比较，主要疗效指标PAV的中位值降低了0.79％（P＜0.），次要疗效指标标化的TAV中位值降低了6.8％（P＜0.）。ASTEROID定量冠脉造影研究也证实24个月的强化瑞舒伐他汀治疗可以显著减少冠脉管腔直径狭窄百分比和改善最小管腔直径。IBIS-4研究[12]是一项探索强化他汀治疗对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）非梗死相关动脉（non-IRA）斑块负荷影响的自身对比研究。该研究纳入例STEMI患者，比较40mg/d的瑞舒伐他汀治疗13个月前后non-IRA斑块的变化。82例受试者共个non-IRA有可用于评价的系列IVUS检测结果，平均LDL-C水平降低至73.5mg/dL，HDL-C水平升高了9.1％。与基线比较，PAV降低了0.9％（P＜0.01），标化的TAV降低了12.2％（P＜0.）。由此可见，强化他汀治疗降低LDL-C至70-80mg/dL同时显著升高HDL-C可以逆转冠脉斑块。
SATURN研究[13]是一项双盲、平行阳性药物治疗对照的多中心临床研究，共入选例冠状动脉疾病的患者，比较瑞舒伐他汀（40mg/d）或阿托伐他汀（80mg/d）治疗周后冠脉斑块的变化。结果显示，瑞舒伐他汀40mg/d较阿托伐他汀80mg/d能更显著的降低LDL-C水平（瑞舒伐他汀组：62.6mg/dL；阿托伐他汀组：70.2mg/dL，P＜0.）并升高HDL-C水平（瑞舒伐他汀组：50.4mg/dL，较基线升高11.3％；阿托伐他汀组：48.6mg/dL，较基线升高8.7％；两者比较P=0.01）。IVUS评价冠脉斑块进展的主要有效性参数PAV中位数的变化显示两组斑块均出现逆转（瑞舒伐他汀组-1.22％，阿托伐他汀组-0.99％，与基线比较均P＜0.），两组间比较虽然瑞舒伐他汀组好于阿托伐他汀组，但差异未达到统计学意义（P=0.17）。次要有效性参数TAV中位数的变化同样显示斑块逆转（瑞舒伐他汀组-6.39mm3，阿托伐他汀组-4.42mm3，与基线比较均P＜0.），两组间具有统计学差异（P=0.01）。这项研究进一步证实两种他汀均可以通过强效降低LDL-C并升高HDL-C逆转斑块，瑞舒伐他汀较双倍剂量阿托伐他汀比较将LDL-C降低至更低水平同时更大幅度的升高HDL-C，可以获得更强的斑块逆转效应。
COSMOS研究[14]比较他汀治疗对日本人群稳定型冠心病患者斑块负荷的影响。该研究纳入例稳定型冠心病患者，比较平均16.9mg/d的瑞舒伐他汀治疗76周前后斑块的变化。例受试者有可用于评价的系列IVUS检测结果，LDL-C中位数降低至78.5mg/dL，HDL-C水平升高了19.8％，ApoA-1升高了17％。与基线比较，TAV的中位数降低了6.5％（P＜0.0）。ARTMAP研究[15]比较常规剂量他汀对韩国人群轻度冠脉AS患者斑块体积的影响。例未服用过他汀的患者随机服用阿托伐他汀（20mg/d）或瑞舒伐他汀（10mg/d），例完成6个月随访。结果显示，两种药物治疗均显著降低LDL-C（阿托伐他汀组：56mg/dL；瑞舒伐他汀组：53mg/dL）并升高HDL-C水平（阿托伐他汀组：较基线升高19％；瑞舒伐他汀组：较基线升高20％）。IVUS评价冠脉斑块进展的主要有效性参数TAV百分比的变化显示两组斑块均出现逆转（阿托伐他汀组-3.9％，瑞舒伐他汀组-7.4％，与基线比较均P＜0.）。上述两项研究提示亚裔人群中常规剂量他汀治疗即可降低LDL-C小于80mg/dL同时显著升高HDL-C，并实现斑块逆转。
2逆转斑块的他汀治疗推荐
2.1主要适应人群
所有ASCVD患者包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病。
2.2他汀逆转斑块的调脂目标值
他汀治疗显著降低LDL-C同时升高HDL-C，才能逆转AS斑块。汇集六项他汀治疗AS患者以IVUS评价冠脉斑块变化的临床试验结果[10-15]（见表1）：他汀治疗后LDL-C显著降低到53～79mg/dL（1.4～2.1mmol/L）冠脉斑块保持不进展，若同时升高载脂蛋白A1（Apo-A1）＞9％（达到1.35～1.5g/L）和HDL-C＞8％达到45～55mg/dL（1.2～1.4mmol/L）可以观察到冠状动脉斑块的逆转。这可以作为他汀类药物治疗减少胆固醇流入斑块和增加胆固醇流出斑块的目标值，对冠心病的防治具有重要指导意义[19-20]。
表1他汀调脂治疗最终结果与冠脉斑块体积变化的比较
升高HDL-C可以促进胆固醇逆向转运，从而实现斑块的逆转。Apo-A1在肝和小肠合成后以乏脂的形式被分泌入血，接受经三磷酸腺苷结合盒转运蛋白-A1和G1（ABCA1和ABCG1）从外周组织转运出来的游离胆固醇，游离胆固醇在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用下生成胆固醇酯，并逐渐形成成熟的HDL颗粒。成熟的HDL将胆固醇转运回肝脏进行再循环或分泌入胆汁排出。在AS形成过程中，既存在LDL-C将胆固醇运送到血管壁内，也存在HDL-C将血管壁内胆固醇转运回肝脏的逆向转运。调脂药物通过对Apo-A1、HDL、ABCA1/G1等的协同作用，使胆固醇从动脉壁的流入减少和流出增加，实现胆固醇逆向转运，逆转AS[19]。
2.3具体方案
ASCVD患者常规检测基线血脂水平。ACS患者入院后在24小时内检测基线血脂，尽早开始服用他汀。他汀剂量的选择可以参照临床试验的治疗方案[10-15]。由于缺乏中国人的资料，我们可以参照亚裔人群的临床试验剂量（瑞舒伐他汀：10～20mg；阿托伐他汀：20mg）。首次服用药物后2-3月复查血脂和肝酶肌酶血糖，根据血脂水平调整他汀剂量，降低LDL-C＜79mg/dL（2.1mmol/L），同时升高Apo-A1＞9％（高于1.35g/L）和HDL-C＞8％（高于45mg/dL[1.2mmol/L]）。
3逆转斑块他汀治疗的安全性
逆转斑块治疗需要考虑他汀安全性问题，本共识推荐的他汀剂量低于欧美国家的指南推荐剂量。美国国家脂质协会（NLA）专题就他汀安全性问题发表更新专家共识[21-26]。美国FDA及中国CFDA均要求对他汀类药物的说明书进行修改，警告其存在失忆和意识模糊方面的不良反应，但此类不良反应通常并不严重，停药后通常会消失。HPS研究中余人参加了大规模调脂研究，结果辛伐他汀组11例出现外周神经病，安慰剂组8例，无显著差异。他汀治疗新发糖尿病风险增加9％，强化他汀治疗时增加12％，在他汀药品信息中应提出警告。常规剂量他汀引起转氨酶升高超过3倍正常值上线（ULN）的患者不超过1％，大剂量他汀治疗可在2％～3％患者中引起转氨酶升高超过3倍ULN。他汀禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化、急性肝功能衰竭和不明原因转氨酶升高和任何原因转氨酶升高超过3倍ULN。他汀引起肌病的发生率为1.5％～5％，抑制CYP3A4酶活性的药物可延缓他汀代谢，引发肌酶或肌病风险升高。对于高龄、低体重、肝肾功能异常、曾有药物不良反应史的患者，应慎重衡量临床获益与药物不良反应风险，权衡利弊，注意相关指标监测和药物剂量的调整。
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参考文献
1.ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:globalre
