美国Vanderbilt大学医学中心Johnson等报告，免疫检查点抑制剂（ICI）经常引起具有不同临床表现和严重程度的免疫毒性作用。与肿瘤专家合作，及时使用类固醇对控制毒性而言至关重要。此外，为了更好地了解ICI相关不良事件（AE）的病理生理学机制，并识别出具有严重结局风险的患者，还需要严谨的研究，并开发出基于证据的治疗方法以管理毒性作用。（JAMA.年10月4日在线版doi:10./jama..）
目前而言，ICI被用于14种以上的癌症治疗，其中部分患者的获益可持续5年以上，例如黑色素瘤患者的5年生存率可达20％~40％。随着ICI处方量的激增，临床医生了解其在多种临床实践中的AE非常重要。
发生机制在正常的生理条件下，T细胞受体（也被称为免疫检查点）通过抑制树突状细胞介导的T细胞活化（CTLA-4途径）或通过在炎症部位诱导T细胞衰竭（PD-1/PD-L1途径）来阻止自身免疫事件的发生。
去除对T细胞功能的抑制作用后，ICI即可促进T细胞介导的抗肿瘤作用。不过，上述过程也可能诱发T细胞的抗宿主组织活性，间接促进了对（任何）器官的自身免疫作用。
虽然尚不清楚器官特异性AE的原因，但ICI可能暴露在如下环境中：既往存在的器官特异性炎症，具有遗传倾向的自身免疫状态，或自身和恶性细胞间有共有抗原。自身免疫性AE在不同ICI疗法中是相似的。但抗CTLA-4方案相关的自身免疫性AE发生得更早、更频繁，且比抗PD-1/PD-L1单药相关的自身免疫性AE更严重。
一般管理原则抗CTLA-4相关的自身免疫性AE呈剂量依赖性，但抗PD-1/PD-L1单药治疗时则无此现象。
虽然AE最常发生于治疗的头12周内，但治疗中断6个月后内也可发生。大多数AE发生急骤，且于应用类固醇治疗1~7天后消退。因此，轻症的自身免疫性AE主要使用小剂量糖皮质激素（泼尼松，0.5mg/kg）来治疗，重症时才使用大剂量糖皮质激素（1~2mg/kg）。通常情况下，类固醇应在4周内逐渐减量。类固醇停药后，AE复发率约为10％，导致患者需要再次住院。其中抗PD-1单药治疗患者的再住院率为5％，抗CTLA-4联合抗PD-1患者的为36％。
处方类固醇3~7天内症状仍未改善时，应考虑为疾病特异性所致，可考虑使用二线免疫抑制剂，例如使用英夫利昔单抗或霉酚酸酯。不过，为了应对ICI相关的AE而全身给药类固醇时，似不降低抗肿瘤作用。气促、荨麻疹和发热等ICI输注反应并不常见，发生率一般1％，仅应用Avelumab时较高（约20%）；因此一般可将其归入非自身免疫性AE。
此外尚需明确的是，因获批时间较短，所以长期AE的特征尚未明确。
结肠炎及管理Ipilimumab治疗者的结肠炎发生率约为25％，抗PD-1/PD-L1单药治疗时5％，但结肠炎可能致命。典型症状包括：水样腹泻（发生率90％），腹部不适和下消化道出血（20％）。延迟治疗可致严重脱水或肠穿孔。轻度至中度结肠炎（相较每天的基线情况，多腹泻6次），可补液和使用止泻药（例如洛哌丁胺）。重度腹泻（多腹泻6次），或轻度至中度腹泻持续5~7天以上时，需给予大剂量类固醇（1~2mg/kg/d）。
一旦出现腹膜征、脱水、电解质紊乱或频繁的（10~15次/天）高容量腹泻，应考虑静脉给药类固醇并住院治疗。结肠镜活检显示上皮内中性粒细胞聚集和隐窝/腺体细胞凋亡增加，同样支持上述诊断。在等待结肠镜检查时，应立即给予大剂量类固醇治疗。如果患者使用类固醇3~5天后仍未改善，则英夫利昔单抗或Vedolizumab通常有效。
免疫介导的腹泻或结肠炎万不可与细胞毒性化疗所致的腹泻相混淆。因为细胞毒性化疗所致的腹泻通过止泻药、补液和调节电解质就能有效控制；但ICI所致的结肠炎使用类固醇才是至关重要的。
肺炎及管理ICI相关肺炎也具致命性，发生率为2%~5%；主要表现为干咳、气促和紫绀。发热和咳痰不常见，但提示存在感染。CT常显示为磨玻璃样影和/或间质增厚，但也有其他影像征象。有全身症状者宜接受大剂量类固醇治疗（1~2mg/kg/d），影像学异常不典型者宜密切观察。
皮肤AE及管理皮肤AE发生率高达30％，主要表现为瘙痒、痤疮样皮疹和中毒性表皮坏死松解症。轻度炎症者可局部应用类固醇（如氢化可的松或曲安西龙）和抗组胺药（如西替利嗪或苯海拉明）。持续或更严重的病例可能需要大剂量类固醇全身用药。水疱或黏膜受累罕见（1％），一旦提示为大疱性疾病或Stevens-Johnson综合征，需即时皮肤病学评估和大剂量类固醇。
内分泌功能障碍及管理抗CTLA-4治疗会发生垂体炎（高达10％），但其他ICI很少见。垂体炎患者出现肾上腺皮质功能不全的症状和体征，如低血压和疲劳。头痛时，应予脑成像评估，以排除转移性疾病或垂体炎。虽然1周大剂量泼尼松可改善严重的头痛，但一般仅使用替代剂量的类固醇即可（氢化可的松：每天早上10~20mg，每晚5~10mg）。孤立性肾上腺皮质功能不全也可见，管理与上类似。
甲状腺功能减退症发生在高达率为20％，常表现为无症状的炎症性甲状腺炎，需甲状腺激素替代治疗。症状性甲状腺功能亢进罕见，对症治疗即可（例如普萘洛尔）。甲状腺功能亢进常短暂发生，继而是甲状腺功能减退。内分泌异常虽然基本不可逆，但激素替代治疗即可控制。
肝炎及管理抗PD1/PD-L1相关肝炎发生率为1％，抗CTLA-4的为10％；主要表现为无症状的实验室指标异常，或较少见的疲劳、恶心、水肿和黄疸。大剂量类固醇通常有效；5~7天内未改善的难治性病例，可使用霉酚酸酯。暴发性肝功能衰竭很罕见（1％），但静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白可能有效。
心炎及管理炎症性心肌炎发生率1％，常伴骨骼肌肌炎，可暴发或隐匿发生，死亡风险为20％~50％；主要表现为疲劳、气促、胸部不适和肌钙蛋白升高，暴发性病例主要见于ICI治疗的第一个月。心电图示心脏传导阻滞，可能会恶化为室性心律失常，需要进行心脏监测和类固醇治疗。心脏磁共振成像或心肌活检可确认诊断，心导管检查可排除心肌缺血。
尽管最佳治疗方案、剂量和药物仍不清楚，但在危及生命的情况下可能需要辅助性免疫抑制治疗（如静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白）。
神经毒性及管理罕见（1％）但严重的神经毒性包括吉兰-巴雷综合征、重症肌无力和脑炎。吉兰-巴雷综合征和重症肌无力需立即给予针对性治疗，如静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、强化支持治疗和大剂量类固醇。脑炎患者可能出现孤立性混淆或并发的脑膜体征和症状，应予以腰椎穿刺，以明确中性粒细胞或淋巴细胞比例。
在评估细菌性脑膜炎或感染原因的同时，就应给予大剂量类固醇和抗生素治疗。影像学检测以排除能模拟上述症状的癌症进展（如脊髓压迫、脑转移）。
（编译王利军）
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