作者：王璐，俞蕙，吴霞。
医院
摘自《临床儿科杂志》年第4期
病史
患儿，男，14月龄。因反复肝功能异常1月余入院。
患儿1岁时因支气管肺炎于外院住院治疗期间发现肝功能异常，谷氨酸转氨酶（ALT）~U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）91~U/L。予抗感染、保肝、维生素K1对症治疗，肝功能好转后出院。出院后规律口服复方甘草酸苷片保肝，多次随访肝功能仍为异常，ALT39~85U/L、AST~U/L。病程中患儿无发热、腹泻、黄疸等。
患儿系G1P1，36+5周顺产，出生体质量g，无窒息抢救史，新生儿期体健。喂养史无异常。4月龄抬头，6月龄出牙，8月龄翻身，11~12月龄扶走、叫爸爸妈妈。
父母体健，非近亲婚配，否认家族同类病史。
入院查体
身高70cm（P3），体质量8.3kg（P3），精神反应可，皮肤无黄染，心、肺无异常，腹软，肝肋下2cm、质地软，脾肋下未及，四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性。
辅助检查
血常规白细胞7.7×10^9/L，
中性细胞计数0.99×10^9/L，
血红蛋白g/L，
血小板×10^9/L；
ALTU/L，
ASTU/L，
总胆汁酸（TBA）4.6μmol/L，
总胆红素（TBIL）5.8mmol/L，
血清钙2.7mmol/L，
磷1.71mmol/L，
碱性磷酸酶（ALP）IU/L，
三酰甘油（TG）无异常。
肝脏纤维化指标、肝炎全套、凝血功能、心肌酶谱、体液及细胞免疫功能均正常，
EB病毒、巨细胞病毒DNA荧光定量阴性，
铜蓝蛋白、甲状腺功能无异常。
血尿串联质谱未见异常。
腹部B超示肝肋下1.4cm，剑突下1.0cm，肝区回声中等偏低，余腹部实质脏器未见异常。
12个月时左手X线片：骨龄相当于新生儿；
16个月时左手X线片：骨龄约6个月左右；
四肢X线片示双侧尺桡骨、胫腓骨部分干骺端钙化密度略高，双侧股骨近侧干骺面不光整（图1）。
上腹部CT增强示胰腺较薄，密度未见明显异常，部分肝内胆管稍扩张，下腹部CT增强未见异常。
基因检测
采用Sanger测序法对患儿及其各自父母进行全外显子测序，结果显示患儿存在SBDS基因chr7:c.+2TC的纯合变异；父母亲均存在c.+2TC位点杂合变异，提示患儿存在该基因的纯合变异。
最终诊断
Shwachman-Diamond综合征（SDS）
治疗与随访
确诊后给予患儿保肝对症治疗，补充胰酶、维生素A、D、E。出院2个月后随访肝功能ALT~U/L，AST~U/L，TBA26.6μmol/L，TBIL4.1~4.4mmol/L；脂肪酶0U/L，淀粉酶31IU/L。血常规白细胞（11.6~8.7）×10^9/L，中性细胞计数（2.54~1.36）×10^9/L，血红蛋白（~）g/L，血小板（~）×10^9/L。现随访10个月，患儿病情稳定。
讨论
SDS是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，可累及多系统，临床表现缺乏特异性，易漏诊、误诊，约90%的SDS患者7号染色体（7q11）上存在SBDS基因突变。
SDS主要累及胰腺、骨髓、骨骼、肝脏等多个器官，主要可表现为：
①胰腺外分泌功能障碍。婴儿期多见，常表现为消化不良、脂肪泻、脂溶性维生素缺乏以及发育迟缓，约50%患儿的胰腺外分泌功能障碍可随时间推移逐渐改善。SDS患儿的胰腺外分泌功能障碍主要是由于正常胰腺腺泡被脂肪细胞所代替，患儿胰腺内分泌功能多不受累。但少数研究表明，少部分SDS患儿可患有1型糖尿病。
②骨髓异常。SDS患儿可出现不同程度的一系或多系血细胞减少，部分患儿可出现骨髓异常综合征和急性髓系白血病倾向。约88%~%的患儿出现持续性或间歇性中性粒细胞减少，42%的患儿可出现正细胞正色素性贫血，血小板减少患儿约占34%，约10%~65%的患儿可出现全血细胞减少。骨髓异常主要是由于骨髓细胞不同程度的成熟障碍伴有脂肪过度沉积，多系血细胞异常往往提示骨髓恶性转化的风险增加。由于中性粒细胞减少，患儿可出现反复感染（中耳炎、鼻窦炎、败血症、骨髓炎等）。研究发现，反复感染、骨髓异常综合征和急性髓系白血病是危及患儿生命的主要原因。
③骨骼异常。SDS患儿可出现骨骼发育异常以及骨质疏松。研究发现，所有SDS患儿均出现骨骼发育异常，且与年龄相关。骨骼异常通常表现为长骨及肋软骨干骺端增宽及不规则，少数患儿可出现多指（趾）或并指（趾）畸形，部分患儿还可出现恒牙发育延迟、牙齿发育不良、龋齿风险增加及牙周病。
④中枢神经系统异常。研究表明，SDS患儿可出现不同程度的认知及行为障碍。这可能是由于SBDS基因功能选择性的丧失，而非家庭环境、营养不良或其他慢性疾病所致。研究表明，SDS患儿磁共振检查可出现不同程度的颅脑异常。
⑤肝脏异常。75%的SDS患者早期易出现肝脏肿大和转氨酶异常，有的甚至以肝脾肿大为首发表现。研究显示，肝功能损害在生后第一年最常见，到5岁后基本趋于正常。5岁以上患者的转氨酶水平、谷氨酰转肽酶、胆红素水平多无异常，但部分成年患者可出现轻度胆汁淤积、肝脏微小囊肿。磁共振检查未发现肝细胞脂肪浸润或纤维化以及肝硬化等异常改变。SDS相关性肝病总体预后良好。但SDS患儿中肝脏的异常是否由于SBDS蛋白功能缺陷引起仍需进一步研究。
本例患儿无典型胰腺外分泌功能不全表现，首发表现为反复肝功能异常，主要为转氨酶升高，胆红素水平无异常，且同时存在骨骼发育异常及中性粒细胞减少，结合基因诊断为SDS。因此，对于不明原因反复肝功能异常且无黄疸表现的患儿，若合并一系或多系血细胞减少，伴有生长发育落后，需警惕SDS不典型病例，必要时完善基因检测协助诊断，避免漏诊。此外，少数患儿可出现肾脏、皮肤、睾丸及心脏等其他器官的异常表现。
SDS具有遗传异质性。研究发现约90%的SDS患儿存在7号染色体（7q11）SBDS基因突变。目前已知SBDS基因存在40多种突变，最常见的3种突变形式是c._TACT、c.+2TC以及发生在以上两个突变位点的复合杂合突变[c._TACT；+2TC]。其他类型还有：cAG、CT、+1GC、CTT、c.98AC、c.+_+del、-delAAAG、GA、CG、CT、c.AC、c.CT等。本例患儿存在c.+2TC的纯合变异，为典型的SBDS基因突变病例。新一代测序已经开始揭示具有类似功能的其他具有SDS样表型的致病基因。目前已经报道了其他三种SDS致病基因：DNAJC21、EFL1、SRP54。这些基因分别在核糖体亚基的组装和成熟中起作用。影响核糖体产生或功能的疾病被称为核糖体病，其中SDS是更为人熟知的例子之一。
这类疾病是一类异质性的遗传性疾病，其特征是核糖体成分的结构或功能发生改变。SBDS蛋白与EFL1（延伸因子样1）结合，从60S前核糖体亚基去除真核起始因子6（EIF6），并产生成熟的80S功能性核糖体。缺乏EFL1的患者表现出符合SDS临床标准的综合征，OMIM最近建议将EFL1确认为SDS的第二个因果基因。研究显示，EFL1双等位基因突变可能引起更广泛的临床症状，且死亡率更高。研究者在8例SDS患者中证实存在DNAJC21基因的双等位基因突变，而SBDS基因突变为阴性；其中4例患者表现骨髓衰竭、生长发育迟缓和/或身材矮小、牙齿异常、皮肤色素沉着和视网膜营养不良，1例患者12岁时出现急性巨核细胞白血病。
20号染色体部分长臂间质的缺失也是SDS患者常见的染色体异常之一。位于该染色体上的L3MBTL1和SGK2基因的丢失会引起SDS患者骨髓功能的失调，主要表现为红系及巨核细胞系的改变。20号染色体的异常可能导致SDS患者骨髓异常综合征和急性髓系白血病的风险增加。因此，SDS患者若出现该染色体异常则需要更频繁的进行细胞遗传学监测。
SDS的治疗主要包括对症治疗，主要解决：①改善胰腺外分泌功能障碍，可以口服胰酶以及补充脂溶性维生素来改善胰腺功能障碍；②改善骨髓异常，贫血以及血小板减少者必要时可以输注血红蛋白或血小板，对于严重的中性粒细胞减少者可以使用粒细胞集落刺激因子进行治疗，而对于严重的全血细胞减少、骨髓异常综合征和急性髓系白血病患者，应考虑造血干细胞移植，但远期预后及疗效尚不明确。此外，还需要对口腔并发症、骨骼发育异常以及神经心理缺陷进行相应的支持治疗。对于确诊SDS的患者应定期随访血常规、骨髓细胞学、凝血功能以及维生素水平。
综上所述，SDS发病率相对较低，其临床表型多样性，早期基因诊断可能有助于疾病的管理，改善患者的预后。对于临床表现为病因不明的反复肝功能异常的患儿，若同时伴有生长发育落后、中性粒细胞减少，应考虑SDS，及时进行基因检测有助于早期诊断及治疗,并严密检测其发展成MDS或AML的风险，同时为优生优育做出指导。
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