肝病创新药早期临床研究的临床试验方案设计

本文根据吉医院丁艳华老师近期在“肝脏疾病治疗：新策略-新靶点讨论会”上的报告整理。内容未经报告人审核，仅供参考。

整理

田玉伟

同写意志愿者

早期临床是临床试验的开始，一般包括：Ia健康受试者单次和多次给药的耐药性/PK，Ib患者中多次给药的耐受性、PK以及初步的PD研究，DDI研究、特殊人群药物代谢动力学研究等几部分。其区别于晚期临床的主要特点是实验时间短，样本量小，开发费用低。因此早期临床担负着非常重的任务：在小样本人群中评估药物的安全性、药代性质以及在小样本患者中考察初步的药效，以尽最大可能降低晚期临床开发风险，从而节约研发资源。

早期临床研究目的

肝病早期临床研究的目的包括如下几点：

早期临床设计方案

那如何能高效的达成上述目的呢，这需要我们对肝病的早期临床有很好的临床方案设计，下图展示了肝病早期临床设计的研究思路，其中Ic/Id期临床试验和特殊人群药物代谢动力学研究需要根据具体品种情况酌情开展。

临床早期方案设计中还有一些需要注意的地方：

临床Ia试验-健康人单次/多次给药研究通常设计为剂量递增、双盲、安慰剂对照，在起始剂量~最大耐受剂量范围内，预设5-7个剂量组，采用Fibonacci递增法。此处特别需要注意到起始剂量的选择，在考虑符合安全性的基础上，通常选择使血药浓度达到EC90以上的剂量作为起始爬坡剂量，以达到尽快寻找到药效剂量。

临床Ib试验-病人多次给药研究剂量递增、开放（双盲）、阳性药物对照，人数：每组8-12人，其中包含2-3例对照。需要注意在不同患者人群中，给药周期的限制，如在DAA患者中，考虑到病毒的耐药性，在早期临床试验通常给药不超过3天，HBV患者通常给药不超过1-3个月。

根据不同作用机制、不同作用靶点可以制定不同的有效性指标，以下几个指标供肝病早期临床参考用：

肝脏纤维化严重程度分期、肝脏脂肪含量（FibroTouch）；

乙肝病毒相关指标：HBVDNA定量、HBVRNA定量、HBsAg定量、HBeAg定量、HBcrAg定量；

丙肝病毒相关指标：HCVRNA定量；

转氨酶的水平：ALT、AST水平；

肿瘤患者生存期、靶病灶大小等。

除此之外，也可以通过对生物标记物进行监测，从而确定药物早期临床药效：

免疫功能：外周血和肝树突状细胞（DC）比例及功能变化、IFN-γ水平（外周血CD56brightNK细胞）、肝内NK细胞、B细胞和T细胞比例和功能、干扰素刺激基因（ISG）诱导情况；

乙型肝炎:HBcrAg含量变化、cccDNA含量变化、HBVRNA定量、分泌特异性IFN-γT细胞比率（ELISPOT分析）；

脂肪性肝炎：TNF含量；

肝脏纤维化:C4水平（胆汁酸合成的关键标志物）、细胞角蛋白18（CK-18）、成纤维细胞生长因子21（FGF-21）

DDI、食物影响研究千万不要忽视DDI及食物影响给药代动力学带来的影响，有时甚至关系到项目的开发成功与否。下面举例说明1个食物影响的例子：

上图黑色柱子显示的健康受试者在空腹条件下体内的暴露量，暴露水平比较低，本品的开发价值受到了质疑，但是随着Ib试验及食物影响试验的开发，发现餐后给药HCV患者体内暴露量明显增加，因此本品种最终决定患者采用餐后给药，目前已经成功进入临床II期开发。

早期临床试验周期

目前I期临床通常选择单个site进行研究即可，参考的实验周期大概在1.4-1.8年的时间，具体时间分布如下所示，在整个临床试验周期中，部分实验也可以通过并行开展的方式，以尽可能的节约时间成本，合理的试验方案设计可以将I期的时间压缩到1年以内。这一点，相信对sponsor来说具有巨大的诱惑力。

小结

总而言之，合理的临床方案设计+高效的执行团队+给力的研究者，集中优势资源让有开发前景的候选药物继续向前推进，没有开发前景的候选药物尽早淘汰。

会讯

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