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临床病例分析系列2乙肝五项罕见模式之

众所周知,医院最常用的检测乙肝病毒感染的血清标志物,包括:乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(HBsAb)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、乙肝核心抗体(HBcAb)。乙肝两对半筛查是判断乙肝病毒感染的重要指标,也是临床医生判断病情的依据之一。对于大多数患者来说,乙肝五项常见模式有1.3.5,1.4.5,1.5等等,但乙肝五项模式并非如此简单。随着检测技术的发展,乙肝病毒血清学标志物的检测灵敏度逐渐提高,这就能够在更早期检测乙肝病毒的存在,并且以定量的形式给出结果,有利于对患者病情的分析与治疗效果的判断。近年来,随着乙肝五项定量与乙肝DNA定量的检测愈来愈常态化,不寻常模式出现的概率也越来越大,下面笔者将临床上所出现的一些罕见模式给大家分析。

一、患者信息与检测情况

二、结果分析(仪器性能良好,质控通过)

(1)标本干扰?检查标本无异常,重新离心,表面抗原仍为反应性,故排除;如有条件,可进行乙肝表面抗原确认试验排除HBsAg假阳性;

(2)查询病例,是否有乙肝接触史?

(3)是否近期接种过乙肝疫苗(可能性较低,因为表面抗原定量结果较高,HBVDNA定量检测结果为1.71E+04,接种乙肝疫苗,HBVDNA定量检测结果为阴性);

(4)其他辅助诊断:HBVDNA定量,检测结果为1.71E+04,提示患者存在乙肝病毒复制;肝功能:一切正常,未出现症状。

现在我们应该心里有底了,此患者“可能”处于急性感染早期,其他的血清标志物未出现,或已出现但处于检测下限。大家应该会有疑问,为什么我用的是“可能”这个词汇,因为据有关文献显示,还有其他原因可以导致这种罕见的血清学模式:

a)乙肝核心抗原免疫耐受

一般乙肝表面抗原出现3至4周后,就能在血清中检测到乙肝核心抗体,并可持续存在很多年。乙肝核心抗原在机体可产生强烈的体液和细胞免疫,但若患者对乙肝核心抗原产生免疫耐受,则会影响乙肝核心抗体的产生或只产生少量低于检测下限。根据相关文献报道,可由不同机制介导,如T细胞无功能、APC(抗原递呈细胞)不能有效地递呈抗原或产生淋巴细胞因子等,会产生乙肝核心抗原免疫耐受,不能产生乙肝核心抗体。因此,乙肝表面抗原单阳性与乙肝核心抗体的持续缺乏和免疫系统功能缺陷有关。还有研究显示,由于e抗原和核心抗原在T细胞抗原表位上有很大的交叉反应。且乙肝e抗原分子量较小,可以通过胎盘屏障,因此,乙肝e抗原阳性母亲把乙肝e抗原输入胎儿,引起胎儿乙肝e抗原/乙肝核心抗原特异性辅助T细胞免疫耐受,抑制各自抗体的产生[1]。

b)感染的乙肝病毒具有缺陷突变

主要有乙肝病毒C区突变,X-ORF区缺失突变[1]:乙肝病毒核心蛋白有一些功能区域:C端富集精氨酸,包裹着PgRNA与对乙肝病毒复制很重要。C-ORF发生点突变和缺失使乙肝病毒不能产生正常的乙肝C与E抗原。乙肝X蛋白有个氨基酸,可以激活转录调控元件,包括增强子与核心启动子。X-ORF点突变和缺失使乙肝病毒不能产生正常的乙肝X蛋白,丢失转录活性,抑制乙肝病毒DNA的复制与表达,不能产生乙肝核心抗原。

c)HBV2型感染

HBV2型,泛指HBV突变株或与HBV相关的人嗜肝病毒,这类病毒导致拥有正常免疫力的患者不能产生乙肝核心抗体,且其乙肝e抗原和e抗体低于检测水平,DNA复制处于低水平。还有一点是它的乙肝表面抗原在1至2个月后就能清除掉,并不属于典型的乙肝病毒感染,其序列突变可影响乙肝e抗原和乙肝核心抗原的产生[1]。

d)慢性HBV感染,HBcAg和HBcAb形成免疫复合物,HBcAb不能检测到

HBcAg存在于肝组织或病毒颗粒的核心区,不能直接释放于血液。但在特殊情况下,如肝组织坏死,使它可暴露于血液中,与乙肝核心抗体形成免疫复合物。还有,一些处于免疫抑制的病人(移植,化疗,或HIV感染),可降低乙肝核心抗体的生成,丛而少量的乙肝核心抗体全部与乙肝核心抗原形成免疫复合物,因此乙肝核心抗体不能被检测[1]。

引自:PondéRA.Theunderlyingmechanismsforthe"isolatedpositivityforthehepatitisBsurfaceantigen(HBsAg)"serologicalprofile.

三、讨论

虽然存在多种情况,但由于我们缺少乙肝表面抗原确认实验试剂,最简便的方法就是随访。三个月后,我们又为该患者检测乙肝定量五项。

这时很多小伙伴应该都对上述病例有了一定认识,具体病例具体分析:(1)我们遇到的患者张某(32岁)没有免疫系统方面的缺陷,排除免疫耐受现象;(2)从后期的血清学标志来看,出现了HBeAb和HBcAb,也不可能属于HBV2型感染;(3)其肝功能水平也属于正常水平,肝组织没有出现坏死情况,因此,乙肝核心抗原也不会释放到血液与乙肝核心抗体形成免疫复合物;(4)至于其感染的乙肝病毒株是否突变,因为我们没有进行测序,故未知。但在经过一段时间后,患者体内对乙肝病毒进行了免疫应答,模式变为1.4.5。所以在3个月前,患者处于乙肝病毒急性感染期早期,其它的抗体还未出现。相信下图能比较形象地阐述这一现象。(图A乙肝病毒急性感染,图B乙肝病毒慢性感染第一次采样检测时间位于抗体产生之前)

引自:CachinhoJB,Fran?oisM,SteficK,MarletJ.PositiveHBsantigenintheabsenceofhepatitisBvirusinfection.

四、拓展知识

乙肝病毒感染的预后具有年龄相关性。当病毒感染人体后,拥有健全免疫机制的患者会在六个月内把病毒清除,而大约95%的婴儿,20~30%儿童(1~5岁)和少于5%的成人会发展成慢性乙肝。而在感染乙肝后的症状也和年龄相关,对于婴儿和儿童来说,大多数都是无症状感染,而大约70%的成人会有亚临床症状或无黄疸性肝炎,30%的成人会有黄疸性肝炎,不足1%的会发展成暴发性肝炎,致死率极高[2]。

下面我将为大家介绍一下临床上可能出现的一些非典型模式(除上述的乙肝表面抗原单阳性模式以外):

①HBsAg(-);HBeAg(+);HBcAb(+);HBV-DNA(+)

乙型肝炎病毒表面抗原突变引起,主要位于氨基酸残基对~之间的突变(点突变、缺失与插入),可显著改变抗原构象和免疫原性。还有就是商品化的单克隆或多克隆抗体,不能检测到突变抗原,造成假阴性结果[3]。

② HBsAg(+);HBeAg(+/-)HBcAb(+);HBsAb(+);HBV-DNA(+)

这种模式就是我们平时经常听到的“乙肝表面抗原抗体双阳性”模式。主要机制就是乙肝突变株的存在和preS1区域突变等。下图a是当机体本身存在抗体,当新的乙肝病毒株引起的双阳性机制,图b则是慢性感染时,受到免疫压力的影响,造成乙肝突变株的形成,然后形成“双阳性”[3]。

引自:PondéRA.AtypicalserologicalprofilesinhepatitisBvirusinfection.

还有其它更多的机制详见《HBsAg与HBsAb双阳性检测结果的处理与分析》,将会在近期隆重推出。

③ HBsAg(+);HBeAg(-);HBeAb(+);HBV-DNA(+)

一般来说,乙肝e抗原阳性与病毒在肝脏内的复制有关系。当乙肝e抗体出现,乙肝e抗原转阴,表明复制的停滞。但这并不是绝对的,HBV-precore区的突变,可使乙肝e抗原不能表达;在一些患者中,由于未知的原因,血清转换时导致病毒变异的出现,其特征是不表达乙肝e抗原或低于检测下限,虽然这些病人有持续的病毒复制与肝脏损害。乙肝e抗原阴性病毒株与乙肝基因型也有着密切联系,在基因型B型~G型比较常发现;在慢性乙肝感染中,BCP突变,即基础核心启动子的突变也会影响乙肝e抗原的表达。且由于乙肝e抗原与核心抗原有共同表位,乙肝e抗原的缺失导致核心抗原成为体液及细胞免疫的主要攻击对象,更易造成肝脏组织的坏死和损害,增加肝癌的风险[3]。

④ HBsAg(-);HBeAg(-);HBcAb(-);HBV-DNA(+)

在一段时间后,当血清标志物出现改变,则意味着是乙肝病毒早期感染时,HBV-DNA开始复制,说明前段时间其血清学标志没有出现,或低于检测下限。若这种血清学标志持续存在,则怀疑是感染了乙肝病毒突变型,尤其是X-ORF突变型[3]。

⑤ HBsAg(-);HBcAb(+);HBsAb(+/-);HBV-DNA(+)

以前人们一般认为乙肝核心抗体与乙肝表面抗体出现意味着乙肝病毒的清楚或具有免疫力。但此模式HBV-DNA结果阳性与隐匿型感染有关。隐匿型感染,在肝组织也存在乙肝表面抗原和核心抗原,但不能被检测到;也有一种说法是preS的缺失突变或HBV基因组启动子序列突变,而阻止乙肝表面抗原的分泌;另一种解释是编码蛋白S区突变,导致产生的乙肝表面抗原不能被识别和减低乙肝表面抗原的水平;当然还有一种解释是不同病毒株感染,第一次感染的病毒已经产生了对应的乙肝表面抗体,但这种抗体对现在所感染的病毒株没有保护性[3]。

五、总结

目前来看,乙肝病毒感染是一个对个人,或家庭,或社会,无疑都是一个沉重的负担。通过血清学证据显示,大约30%的世界人口属于现症感染或既往感染。虽然自从年来,相对安全有效的疫苗已经被提供用于预防乙肝病毒的感染,且随着基因工程技术的日益成熟,重组乙肝病毒疫苗的批量生产,使越来越多的人避免了乙肝病毒感染,但对于未知的乙肝病毒突变型,机体的免疫状况影响,及它们所导致的罕见乙肝病毒感染模式还未被大家所了解。不同的乙肝五项模式,可由很多机制可以解释。我们自然界中存在非常多的乙肝病毒突变株,免疫系统更是因人而异,加上抗病毒药物导致的逃逸突变等等,所带来乙肝五项模式更是多种多样。

作为检验工作者,我们要在保持结果正确的前提下,对各种乙肝模式进行解读。虽然这些罕见模式的出现概率很大程度取决于该地区乙肝流行情况。有研究提示,乙肝病毒低流行率地区,乙肝表面抗原单阳性这一模式,大概70%是由其它因素干扰而造成的假阳性;还有一部分就是处于乙肝急性感染窗口期引起的特殊模式,或者是在上一篇病例描述的接种乙肝疫苗导致。而至于由突变或机体免疫状况之一机制的研究,还是很少涉及。即使目前我们对前面所说的机制知之甚少,但还是要多查文献,以增加对这方面知识的了解,这样当我们在临床工作中遇到罕见模式时,就能有条不紊地对这些模式进行分析,找出导致病人出现这一模式的原因,发出令大家信服的结果。

参考文献

PondéRA.Theunderlyingmechanismsforthe"isolatedpositivityforthehepatitisBsurfaceantigen(HBsAg)"serologicalprofile.MedMicrobiolImmunol.;(1):13‐22.

TrépoC,ChanHL,LokA.HepatitisBvirusinfection.Lancet.;():‐.

PondéRA.AtypicalserologicalprofilesinhepatitisBvirusinfection.EurJClinMicrobiolInfectDis.;32(4):‐.



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