iNature
Sam50是分拣和组装机器(SAM)复合物的关键组成部分，也参与桥接线粒体外膜和内膜接触。然而，Sam50的生理和病理功能仍然很大程度上未知。
年3月21日，武汉大学宋质银及孟庆涛共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“LossofSam50inhepatocytesinducescardiolipin-dependentmitochondrialmembraneremodelingtotriggermtDNAreleaseandliverinjury”的研究论文，该研究展示了Sam50与MICOS和ATAD3相互作用形成Sam50-MICOS-ATAD3-mtDNA轴，从而维持mtDNA的稳定性。Sam50的丢失导致mtDNA聚集。此外，Sam50与Mic60合作结合心磷脂，维持线粒体膜的完整性。Sam50耗竭导致心磷脂外化，从而导致线粒体外膜和内膜（包括嵴膜）重塑，触发Bax线粒体募集、mtDNA聚集和释放。
在生理上，对乙酰氨基酚（APAP，一种有效的解热镇痛药）引起的Sam50减少或Sam50肝脏特异性敲除会诱导mtDNA释放，从而导致cGAS-STING通路的激活和小鼠的肝脏炎症。此外，Sam50的外源性表达显著减弱了APAP诱导的肝毒性。因此，该研究结果揭示了Sam50在维持肝细胞线粒体膜完整性和mtDNA稳定性方面的关键作用，并揭示Sam50耗竭诱导的心磷脂外化是mtDNA释放的新信号，控制mtDNA依赖性先天免疫。
线粒体是高度动态的双膜细胞器，含有线粒体DNA(mtDNA)，它编码线粒体呼吸链复合物的关键亚基，对ATP的产生至关重要。Sam50（或Samm50）是线粒体外膜中β桶蛋白组装所必需的分选和组装机器(SAM)的关键组成部分，可调节线粒体形态和嵴结构。此外，Sam50与MICOS复合物结合形成超复合物BIM，它连接线粒体外膜和内膜。有趣的是，Sam50消耗会诱导PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬，但会导致mtDNA聚集，从而保护mtDNA不被线粒体自噬移除。此外，Sam50基因的多态性与非酒精性脂肪肝的发生和进展显著相关。然而，Sam50在调节mtDNA中的作用以及Sam50与人类疾病之间的关系仍不清楚。与核DNA不同，mtDNA缺乏保护性组蛋白，并且特别容易受到线粒体损伤因子（如ROS）的攻击。受损或受压的mtDNA可以从线粒体释放到细胞质中。最近，许多研究报告了mtDNA释放的机制。在细胞凋亡过程中，Bax与Bak寡聚化，在线粒体外膜中形成极大的大孔，从而介导mtDNA的释放。此外，受氧化应激的线粒体通过线粒体外膜中的VDAC寡聚体形成的孔释放短mtDNA片段。此外，位于线粒体内膜的线粒体通透性转换孔可能参与mtDNA的释放。然而，mtDNA释放的信号传导和潜在机制仍然知之甚少。为了应对各种感染，环状GMP-AMP(cGAMP)合酶(cGAS)充当细胞溶质DNA感应器，通过产生第二信使cGAMP来激活先天免疫反应，从而激活接头STING。激活的STING然后募集并激活TBK1，它使STING和IRF3磷酸化以诱导I型IFN和许多其他促炎细胞因子的产生。此外，TBK1的活性受激酶激活环内Ser-磷酸化的调节。除了来自微生物感染的病原体衍生DNA之外，cGAS-STING途径也可以被细胞溶质mtDNA激活。此外，胞质mtDNA激活TLR9或炎症小体介导的信号通路。文章模式图（图源自Hepatology）心磷脂是一种独特的二聚体磷脂，主要存在于线粒体内膜内以维持线粒体膜的完整性。心磷脂是几个关键的线粒体过程所必需的，包括线粒体呼吸、线粒体动力学、细胞凋亡和线粒体自噬。心磷脂直接与线粒体呼吸链复合物相互作用并稳定它以调节ATP的产生。心磷脂作为启动细胞凋亡和线粒体自噬的关键信号平台，它暴露于线粒体外膜（心磷脂外化）以响应许多线粒体应激，外化心磷脂促进Bax或Bak寡聚化以诱导大膜孔并与LC3结合触发线粒体自噬。对乙酰氨基酚(APAP)是一种有效的解热镇痛药，但过量服用APAP是最常见的药物中毒，也是全球急性肝功能衰竭的主要原因。APAP过量导致过量的中间代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)排出谷胱甘肽(GSH)，导致细胞蛋白中的巯基共价结合，尤其是线粒体蛋白，导致线粒体氧化应激、功能障碍，最终导致肝细胞坏死和肝损伤。虽然越来越多的证据表明线粒体在APAP诱导的肝损伤中的作用，但APAP导致DAMP（损伤相关分子模式）释放和随后的肝损伤的机制仍不清楚。在这里，该研究表明Sam50消耗或APAP处理导致mtDNA通过Bax/Bak线粒体孔释放，然后激活cGAS-STING信号通路和小鼠肝脏炎症。重要的是，该研究发现Sam50耗竭诱导心磷脂外化，导致Bax线粒体募集，并最终触发mtDNA释放。因此，该研究结果表明，Sam50耗竭诱导的心磷脂外化是mtDNA释放的新信号。参考消息：
