免疫检查点抑制剂治疗后肝功能异常的组织病

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章琼燕陈伶俐高峰宿杰·阿克苏侯英勇黄晓武黄成孙惠川周俭纪元

医院病理科、医院肝外科

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国高居于恶性肿瘤的第3位，进展期患者5年生存率在15%左右。肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）使用吉西他滨和奥沙利铂作为一线化疗方案，患者的中位生存期在1年左右。近年来，免疫检查点阻断剂（immunecheckpointinhibitors,ICI）打开了肿瘤治疗的新篇章。肿瘤细胞过表达程序性死亡配体1、2（programmedcelldeath-ligand1/2,PD-L1/2），与淋巴细胞表面的程序性死亡分子受体1（programmedcelldeath1，PD-1）结合，阻断T细胞激活，逃避免疫系统攻击。ICI靶向阻断上述通路，恢复机体对肿瘤细胞的免疫反应。目前抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab，toripalimab，camrelizumab，sintilimab），PD-L1（atezoluzumab），细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4,CTLA-4；ipilimumab）等多种ICI已用于多种肿瘤的治疗。新近的一项pembrolizumab在晚期肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）二线治疗的Ⅲ期临床试验结果提示，使用pembrolizumab组的中位无进展生存期（分别为3.0个月和2.8个月，P=0.）和中位生存期（分别为13.9个月和10.6个月，P=0.）均明显高于安慰剂组。然而，ICI会激活自身反应性T杀伤细胞，抑制自身免疫反应的调节性T细胞攻击自身抗原，打破机体原有免疫耐受平衡，引起免疫相关并发症。免疫介导的肝炎（immune-mediatedhepatitis，IMH）是重要事件之一，最常见的临床表现为转氨酶和胆红素升高。

索拉非尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）可靶向阻断VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET及KIT等血管生成相关通路，抑制血管内皮增殖，从而抗血管形成，目前在HCC患者中一线治疗使用[8]。动物实验表明，仑伐替尼可持续性减少肿瘤相关性巨噬细胞，增加CD8+T细胞比率，促进记忆性T细胞激活，增强抗PD-1抗体的抗肿瘤效应[9]。基于此，ICI和抗血管生成TKI的联合治疗使用日渐增多。在肾癌中，Ⅲ期临床试验证实avelumab及axitinib联合使用，比单独使用舒尼替尼能显著提高生存率[10]。而随着ICI与抗血管TKI联合使用的逐步增加，IMH的表现可能更为多见、复杂。组织学形态是准确诊断和及时治疗的基石。医院病理科和肝外科聚焦于此，回顾性研究免疫治疗后肝功能损害的组织病理形态，并初步比较ICI单药治疗与ICI联合靶向抗血管治疗的组织病理学差异，以期为今后不断增加的免疫治疗积累经验。

目的

探讨单独使用免疫检查点阻断剂（immunecheckpointinhibitors,ICI）、ICI与靶向抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）联合使用两种情况下，免疫反应介导性肝炎（immune-mediatedhepatitis，IMH）的组织学表现差异。

方法

收集至年在医院接受抗ICI治疗发生肝功能异常且获得肝组织标本的病例21例。其中10例使用单药ICI，另11例使用ICI及靶向抗血管TKI联合治疗，观察组织病理形态，使用免疫组织化学方法检测程序性死亡配体1、2（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1/2）表达情况。

结果

单药ICI治疗的IMH表现为程度不等、均匀分布于肝小叶及汇管区的炎性病变，并可出现小胆管炎、静脉内皮炎、Kupffer细胞活化及紫癜样变。8例（8/10）出现轻度肝损伤，2例（2/10）出现轻-中度肝损伤。

在使用ICI及抗血管TKI联合治疗的患者中，肝损伤往往较为严重，其中4例（4/11）出现中-重度肝损伤，肝细胞桥接坏死、大片坏死，汇管区中-重度炎性病变，部分小胆管上皮变性，伴显著界面性肝炎。

在较严重IMH的病例中，较多CD8+的T淋巴细胞聚集在汇管区及肝窦内，且有部分肝窦内皮细胞表达PD-L1。单药治疗、联合治疗中各有2例发生死亡，其中联合治疗组中有1例发生急性多发性肝炎，肝组织大片凝固性坏死，肝功能不可逆损伤，最终患者因多系统免疫失调，多器官衰竭而死亡。

结论

与单用ICI相比，联合使用ICI及抗血管TKI有可能造成肝细胞的叠加损伤，引起严重IMH的可能性更高。

图1

免疫介导的肝炎中出现静脉内皮炎，炎性细胞浸润中央静脉周围，内皮细胞核凸显HE高倍放大

图2

肝组织呈紫癜样改变，中央静脉周围肝窦充血、紫癜样变，部分肝细胞液化、脱失HE中倍放大

图3

汇管区较多淋巴细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，小胆管上皮变性HE中倍放大

图4

小叶中央静脉内膜炎，周围可见淋巴细胞、浆细胞浸润及渗血，肝细胞大片桥接坏死HE中倍放大

图5

肝小叶内肝细胞及Kuppfer细胞显著表达PD-L1EnVision法中倍放大

图6

汇管区多量CD8阳性的T淋巴细胞浸润EnVision法中倍放大　图3~6为同一病例

图7

肝右叶切除术后第3天上腹部MRI增强扫描示肝脏弥漫局灶性斑片状异常信号影，呈网格状改变，提示残肝左叶多发局灶性急性肝炎性坏死，考虑为免疫性损伤

图8

肝穿刺见大片凝固性坏死，仅残存汇管区结构HE中倍放大

图9

坏死组织与汇管区交界处见组织细胞反应，肝细胞水肿HE中倍放大　图7~9为同一病例

图10

例17，使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗4个月前手术切除肝组织形态，肝小叶内未见明显损伤，部分肝细胞浊肿，汇管区炎性细胞浸润HE高倍放大

图11

例17，联合使用ICI（pembrolizumab，乐伐替尼）5个周期后，穿刺肝小叶内肝细胞点状坏死，伴淋巴细胞及中性粒细胞小簇浸润HE高倍放大

图12

部分肝细胞HBsAg胞质弥漫强阳性，提示HBV活动EnVision法中倍放大

引用本文:章琼燕,陈伶俐,高峰,等.免疫检查点抑制剂治疗后肝功能异常的组织病理学分析[J].中华病理学杂志,,49(04):-.DOI:10./cma.j.cn-0720-

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