EHA作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，今年依旧采取线上虚拟会议模式，绝大部分POSTER自北京时间5月12日22:00始可以线上浏览。今年，CART治疗相关进展占据MM及淋巴瘤全部会议内容半壁江山，但ASCT目前仍是临床上医患最忠实的“朋友”。本期我们邀医院主任医师、中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员、国际骨髓瘤工作组的路瑾教授为我们解读EHA在ASCT治疗浆细胞疾病方面的进展。
注：S为ORALPOSTER
1、FORTE研究亚组分析：ASCT改善高危MM患者预后SFORTE研究中高危患者接受以卡非佐米为基础的诱导/巩固治疗联合或不联合ASCT及来那度胺或卡非佐米-来那度胺维持治疗的疗效
RobertoMina,ElenaZamagni,FrancescaFazio,AntonioLedda,AngeloPalmas,SaraAquino,PaolodeFabritiis,FrancescaPatriarca,DanielaOddolo,MicheleCea,NicolaGiuliani,AntonioSpadano,StelvioBallanti,MariellaGrasso,PaoloCorradini,MicheleCavo,MarioBoccadoro,PellegrinoMusto,FrancescaGay
细胞遗传学异常（CA）是MM强有力的预后指标。在FORTE研究中，卡非佐米-来那度胺-地塞米松诱导/巩固治疗联合ASCT（KRd_ASCT）较单纯KRd（HR0.64）或卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松联合ASCT（KCd_ASCT，HR0.53）显著提高患者PFS。KR较R维持治疗明显提高患者PFS（HR0.63）。
NDMM患者随机分组接受KRd_ASCTvsKCd_ASCTvsKRd12治疗，再随机分组接受KRvsR维持治疗。根据FISH结果进行亚组分析，定义≥1HiRCA及≥2HiRCA的双打击型（DH）为HiR；标危（SR）定义为无任何CA。
研究纳入的名患者中有名患者有完整的FISH结果而进行此分析：例HiR,例DH及例SR。在HiR患者中，60例伴del17p,65例伴t(4;14),20例伴t(14;16),44例伴1p缺失,例伴1q增加，49例伴1q扩增。
KRd_ASCT强化治疗较KRd12和KCd_ASCT明显改善SR患者生存，4年PFS分别为80%，67%，57%[KRd_ASCTvsKRd12(HR0.47,p=0.05)，KCd_ASCT(HR0.38,p=0.01)]。对于HiR患者，KRd_ASCT也明显优于KRd12(HR0.6,p=0.04)及KCd_ASCT(HR0.57,p=0.01)，4年PFS分别为62%,45%和45%。DH患者中同样观察到了KRd_ASCT较KRd12(HR0.53,p=0.07)及KCd_ASCT(HR0.49;p=0.03)带来的生存优势，4年PFS分别为55%,31%和33%。单一CA每个亚组患者数量较少导致分析受限，但伴17p缺失(HR0.61,p=0.3),t(4;14)(HR0.59,p=0.2)及1q增加(HR0.45,p=0.02)患者的生存同整体患者趋势一致，KRd_ASCT较KRd12改善了患者PFS。在伴del1p患者中，KRd_ASCT(HR0.24,p=0.06)及KRd12(HR0.33,p=0.09)优于KCd_ASCT，而1q扩增患者无论接受什么治疗，预后均最差(KRd_ASCTvsKCd_ASCT,HR1.16,p=0.73;KRd12vsKCd_ASCT,HR1.34,p=0.45)。
KRd_ASCT治疗后1y-MRD阴性率在不同危险分层组相似，1年的MRD阴性率分别为SR(50%)，HiR(50%)及DH(47%)。KRd_ASCT的1y-MRD阴性率高于KRd12。SR(36%)及HiR(39%)患者接受KRd12治疗的1y-MRD阴性率相似，但DH(25%)患者1y-MRD阴性率较低。KCd_ASCT组中，HiR(48%vs29%,p=0.04)及DH(48%vs17%,p=0.03)患者的1y-MRD阴性率明显低于SR患者。而1y-MRD阴性患者无论是在不同危险分层还是不同治疗分组，4年PFS均相似。
KRd_ASCT联合KR维持治疗在SR、HiR及DH患者中均非常有效，达到可观的1y-MRD阴性率(KRd_ASCT:HiR50%,DH47%)及自诊断起4年PFS率(KRd_ASCT:HiR62%,DH55%)，故支持其在高危患者中的应用。减轻了HiR及DH患者进展/死亡的风险。
EP高危NDMM患者早期行SCT巩固治疗：一项随机对照试验的系统性回顾及Meta分析SamikshaGupta,RabbiaSiddiqi,IrbazRiaz,MuhammadHusnain,MohammedAljama,FaizAnwar,NoureenAsghar,RajshekharChakraborty早期HDT/ASCT巩固治疗较SDT延长NDMM患者PFS。但细胞遗传学高危患者是否能够从早期HDT/ASCT获益仍未知。为解答这一难题，我们对随机对照试验进行系统性回顾及meta分析，比较以蛋白酶体抑制剂（PI）和或免疫调节剂（IMiD）为基础的诱导化疗时代HDT/ASCT与SDT的效益。在标准电子数据库中搜索HDT-ASCTvs.SDT治疗NDMM的3期RCTs。将高危骨髓瘤定义为各研究中规定的细胞遗传学不良预后因素。利用PFS和OS的危险比（hazardratios，HRs）提取疗效数据。利用DerSimonian-Laird随机效应模型汇总logHRs；因分析的试验数量少，用Hartung-Knapp进行调整。用CochranQ及I2统计评估异质性。对所有文献进行筛选后，共检索出17个RCTs，其中4个符合meta分析纳入标准。检索会议摘要及灰色文献后纳入另外一个RCT。纳入的RCTs如下：IFM(Attaletal.NEJM.)、EMN02/HOVON95(Cavoetal.LancetHaem.andCavoetal.ASH)、RV-MM-EMN-(Gayetal.LancetOncol.)、RV-MM-PI-(Palumboetal.NEJM.)、FORTE(Gayetal.ASH.)。使用的诱导化疗方案包括：VRD(n=1)、KRD(n=1)、VCD(n=1)及RD(n=2)。其中2个试验为单次HDT/ASCT，2个试验为双次SCT，另外1个试验两者均有，所有RCTs的预处理方案均为Mel。早期HDT/ASCT巩固治疗患者的PFS优于SDT，高危(PooledHR,0.50[0.27-0.94])及标危(PooledHR,0.58[0.46-0.73])患者均有获益(p=0.32)。其中3个RCTs(EMN02/HOVON95、RV-MM-EMN-、RV-MM-PI-)报道了细胞遗传学高危患者的OS，这类患者早期行HDT/ASCT较标危患者(PooledHR,0.82[0.63-1.07])OS获益更多(p0.01)。对于诱导化疗方案为PIs+/-IMiDs的NDMM患者，无论是高危还是标危，早期行HDT/ASCT巩固治疗均较SDT延长PFS，高危患者较标危患者获益更多。除非要进行设计完善的临床试验，所有高危NDMM患者均不应推迟HDT/ASCT治疗。2、ASCT改善肾功能不全患者预后EP肾衰患者行ASCT的结果：一项单中心回顾性研究
MaiiaFirsova,LarisaMendeleeva,MaximSolovev,ValeriySavchenko
根据俄罗斯登记数据来看，有五分之一NDMM患者伴肾脏损伤。在一些病例中，及时行诱导治疗及ASCT能够逆转肾衰。
单中心回顾性研究，纳入64名（30名男性，30名女性）诊断为MM时伴肾功能衰竭的患者，中位年龄54岁（19-65岁），于至年间行ASCT，诊断时中位血清肌酐为μmol/L，中位肾小球滤过率为10ml/min/1.73m2(CKD-EPI)。23例患者（36%）诊断时即需行血液透析。所有患者接受的诱导化疗均含有硼替佐米，20%的患者接受免疫调节剂治疗。ASCT前患者ORR率(CR,VGPR,PR)为91%，45%为CR。80%患者的肾功能得到改善（CR率28%），其中13例（57%）经诱导治疗后摆脱透析，10例在ASCT期间仍需透析治疗。47例患者（73%）行串联ASCT，17例患者（27%）行串联ASCT（Mel-mg/m2）。将患者分为两个亚组，A组患者ASCT期间不需透析，B组患者ASCT期间需行透析，对ASCT并发症及输血治疗需求进行分析。B组患者疱疹病毒再激活导致的感染率(30%vs.6%,p=0.04)、可逆性中毒性脑病率(20%vs.0,p=0.02)、输血需求(%vs.37%,p=0.)明显多于A组患者。ASCT后天对患者进行评估，患者总体ORR从91%提升至96%，CR率从45%提升至64%。ASCT后肾功CR率也得到改善——从28%提升至34%，但整体肾脏应答率仍未超过80%。一例患者ASCT后停止透析。也就是说，病初诊断时23例患者需行肾脏替代治疗，而治疗结束后（诱导治疗及ASCT）14例患者（61%）不需行血液透析治疗。随访时间为1.5-7年，未发生移植相关死亡。中位随访48个月，5年OS为70%，5年PFS为42%。根据移植时美法仑剂量mg/m2vs.mg/m2分析患者OS及PFS，未见明显差异。
ASCT对于伴随严重肾脏功能损伤的MM患者是一种可行、安全且有效的治疗方法。诱导治疗后行ASCT使诊断时36%需行透析患者降至14%。我们的研究中23名患者中14名患者（61%）不再需要透析治疗。总的来说，本研究证实了透析依赖患者不应排除在HDT/ASCT治疗之外。
EPCKD-5或透析MM患者的预后因素及结局
JiHyunLee,Sung-HyunKim,Ki-HyunKim,Sung-SooYoon,Dong-YeopShin,JaMinByun,Chang-KiMin,Jae-YongKwak,Ho-YoungYhim,Je-JungLee,Sung-HoonJung,ByeongSeokSohn,JinSeokKim,HyoJungKim,HoSupLee,SungHwaBae,Gyeong-WonLee,SungwooPark,JaeHoonLee,MinKyoungKim,YoungRokDo,JunHoYi
约有1/3MM患者在初诊时即伴有肾脏损伤（RI），其中高达10%的患者肾脏损伤非常严重需行透析治疗。由于新药（包括蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的可及以及支持治疗手段的改进，RIMM患者的预后在过去10年间得到极大的改善。但传统的分期系统已经不适用于预测RIMM患者的预后。
研究纳入1年1月至年12月确诊的名MM患者，来自17个加入韩国MM工作组的中心；患者初次确诊时eGFR低于15ml/min/1.73m2或者接受血液或腹膜透析。根据IMWG的推荐对肾功能改善进行定义：肾脏完全反应(CRrenal)为eGFR最好恢复值≥60ml/min/1.73m2，肾脏部分反应(PRrenal)为30-59ml/min/1.73m2，肾脏微小反应为15-29ml/min/1.73m2。将OS定义为诊断日期至任何原因的死亡或失访的时间。
患者中位年龄63.5岁（32-91岁），中位eGFR为8.9ml/min/1.73m2(1.0-40.0ml/min/1.73m2)。名患者（50.8%）接受透析或诊断后不久透析。74.9%患者的诱导化疗方案中含硼替佐米和或沙利度胺（新药组），31.5%患者行ASCT（ASCT组）。新药组较非新药组(49.5%vs.27.8%,P=0.)、ASCT组较非ASCT组(77.6%vs.40.4%,P=0.)透析停用率高。中位随访时间为24.42个月（0.20-.93个月），所有患者整体中位OS为46.83个月（95%CI:29.39-64.27月）。是否在诱导化疗中应用新药对患者OS无明显影响，但ASCT组较非ASCT组明显延长患者OS（67.63月(95%CI,36.07-99.19)vs.40.60月(28.94-52.26)(P=0.)）。根据传统ISS分期或R-ISS分期分组，各组间OS未见明显差异，但年龄（≥65岁）、ECOG评分（大于等于2分）、经FISH确定的高危细胞遗传学及CRP≥1.0mg/dL，不论是在单因素还是多因素分析中均明显影响患者OS（Table1）。
ASCT能够有效改善伴CKD5或透析MM患者的肾功能并延长总生存。传统ISS分期或R-ISS分期无法有效预测这类患者的生存结局。年龄、体力评分、FISH细胞遗传学因素及CRP等其他因素应作为肾功能不全患者的预后因素。
3、MM治疗现状EP7-年间NDMM患者是否移植带来不同生存结局：来自加拿大骨髓瘤研究组数据库的真实世界分析
HiraMian,DonnaReece,EstherMasih-Khan,ArleighMcCurdy,EshetuG.Atenafu,VictorJimenez-Zepeda,KevinSong,MarthaLouzada,RichardLeBlanc,MichaelSebag,DarrellWhite,JulieStakiw,AnthonyReiman,RamiKotb,MuhammadAslam,EnginGul,ChristopherP.Venner
尽管MM治疗领域发展迅猛，但新药在临床的实际应用情况及各线治疗大宗病例结局的相关数据有限。
纳入7-年数据库内所有接受治疗的活动性MM患者。根据是否一线行ASCT进行分组并分析患者早期死亡率（＜6个月及＜1年）；根据各线治疗后患者生存情况及每三年不同治疗时期患者生存情况对患者生存结局进行分析。OS指患者开始接受治疗至死亡或最后一次随访的时间，并用Kaplan-Meier进行分析。
整个研究纳入例符合条件的患者。其中例（58.79%）接受一线ASCT巩固治疗，例（41.21%）未一线接受ASCT。患者整体中位确诊年龄为64岁（26-98岁），58.6%为女性；发病时临床表现为贫血、溶骨性病变、肾衰竭、高钙血症的患者分别占整体的57.6%、46.5%、18.7%及12.4%；ISS分期为I、II、III期的患者比例分别为28.3%,36.3%及35.4%；33%的患者经FISH检测明确伴高危细胞遗传学因素（[t(4;14),t(14;16)及17p缺失]）。
未一线行ASCT患者的早期死亡率（＜6个月：7.8%vs.0.2%；＜1年13.8%vs.2.0%）高于ASCT患者，中位OS分别为54.3月vs..3月。年后，一线ASCT组患者的OS得到明显的提升（Figure1A）。年后未一线移植组患者的生存也有所改善（Figure1B）。当根据治疗线数进行分组时，患者OS随治疗线数的增加而缩短，而到了4线治疗，无论患者是否一线接受ASCT治疗，OS都有明显的缩短（Figure1C和1D）。
CMRG-DB是目前最大的前瞻性真实世界数据库之一。随着新药在加拿大一线治疗的应用（~）及来那度胺用于维持治疗（~），患者生存结局得到极大的改善，但多数体现在1-3线治疗，4线及以后患者的生存期依旧很短。一线ASCT患者早期死亡率低、延长整体OS率明显改善了患者生存；而未能行一线ASCT治疗的患者生存结局较其仍有差距，是未来优化治疗的目标。
PB真实世界不同地区MM患者的治疗模式及临床结局：系统性文献回顾
ElenaZamagni,FaithE.Davies,RajinderChawla,SujithDhanasiri
新药以及各种治疗方法的推行改善了MM患者的生存，但我们对于不同地区新药使用情况以及到底是治疗上的哪些改变真正改善了临床结局还知之甚少。
在PubMed及EMBASE检索年1月至年11月发表的NDMM及RRMM患者治疗方案疗效及安全性的英文文献，发表地区不限，同时检索及年发表文献的参考文献。根据既定的入选标准（PICOs）将引文分为3个阶段进行系统性筛选。用MSexcel分析所收集的数据，并行进一步解读。
共检索得到篇相关文献，60%发表于年及以后。多数报告来源于欧洲（n=，38%）、北美（n=98，21%）及亚洲（n=，36%）三大地区。NDMM患者的中位OS为5.2-60.0个月，RRMM患者的中位OS为5.4-41.9个月。NDMM患者的中位PFS为10.3-33.6个月，RRMM患者的中位OS为4.9-27.6个月。不同地区间最常用的治疗方案明显不同（Table）。NDMM相关研究中，欧洲及亚洲主要应用以硼替佐米为基础的方案，常见方案包括Vd、VCd、VMP及VTD；而在美国，以来那度胺+地塞米松（Rd）为基础的方案和以硼替佐米为基础的方案应用情况相当。RRMM研究中三个地区最常见的均为Rd及以Rd为基础的三药方案（包括RVd、KRd、IRd）。以硼替佐米为基础的方案（包括Vd,VCd及VTD）在超过四篇欧洲研究中提及。美国及亚洲发表的文献少见以硼替佐米为基础的方案。
在本次的系统性文献回顾中我们可以看到，在过去10-15年间，不同地区报道的新治疗方法及方案不尽相同，尤其是在北美、欧洲及亚洲地区之间。可能是受不同方案及患者管理方法的影响，不同研究报道的生存结局也有很大差异。理解临床实践在真实世界中的差异并带来不同的生存结局，有助于医生在可选的治疗中选择最优选项并进一步延长患者长期生存。4、新药联合ASCT改善AL淀粉样变患者预后PB4例伴严重器官损害的AL淀粉样变患者在诱导治疗后接受ASCT：医院经验
NataliaAlba,CristinaEncinas,IsabelRegalado-Artamendi,MiguelArgüello-Tomás,GillenOarbeascoa,EduardoZataraín,IgnacioAlbertoGómez-Centurión,JonBadiola,SilviaMonsalvo,LauraSolán,MiKwon,JoséLuisDíez-Martín
确诊AL淀粉样变时伴器官损害往往提示高病死率和不良预后。多数患者有一定程度的心脏受累，而严格的ASCT选择标准排除了许多年龄合适的患者，使早期ASCT不适用于AL淀粉样变患者。以新药为基础的治疗方案（Palladinietal.AshpublicationsBlood）疗效好，毒性低，改善了血液学及器官应答，使患者有条件行ASCT。
回顾性、描述性分析年-年间在本中心诊治的4例AL淀粉样变患者
患者基线特征见表1A。表1B中列出了诱导治疗、血液学和器官应答反应以及患者疾病进展情况。
患者1、2、4均伴有严重的心脏损害，患者3伴亚急性肝功能衰竭（胆红素30mg/dL）。所有患者分期均为大于等于II期（Mayoclinic），即生存预后不足1年。诱导治疗后，我们对所有患者进行了ASCT。图1显示了伴严重心脏损伤的患者4游离轻链（FLC）的变化，并展示血液学应答反应改善情况（使dFLC＜10mg/L）、使器官应答并允许患者接受ASCT治疗。中位随访时间23.5个月，所有患者目前均存活，并维持了血液学和器官的疾病应答反应。
根据我们的经验，新药诱导联合ASCT治疗伴严重器官损伤的AL淀粉样变性患者，能够克服其初诊时的不良预后。
专家介绍路瑾
主任医师副教授博士生导师
医院，北京大学血液病研究所
主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性
、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液病学分会副会长
中国老年医学会多发性骨髓瘤学术委员会主任委员
北京医师协会血液医师分会会长
中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会副主任委员
中国淋巴瘤联盟常委
医院学会淋巴瘤学组副组长
中国医师协会血液科医师分会秘书、委员
中国原发系统性淀粉样变性协作组成员
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员
END荟萃名家，聚焦临床
欢迎
推荐文章
热点文章
