慢加急性肝衰竭的免疫治疗
免疫平衡被打破是肝脏发生损伤或纤维化的基础。因此针对肝脏疾病的治疗不仅需要依赖再生医学发挥肝脏的替代功能，还需要依赖于免疫调节手段。
慢加急性肝衰竭(ACLF)
ACLF是在慢性肝病基础上出现的急剧肝功能失代偿的临床症候群，疾病进展快，常需要多器官支持治疗，3个月病死率可高达50%以上。
我国于年推出了肝衰竭诊疗指南，定义ACLF为在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。
表现为：
1
极度乏力，有明显的消化道症状；
2
黄疸迅速加深，血清总胆红素＞10倍正常值上限或每日上升≥17．1μmol/L；
3
出血倾向，凝血酶原活动度≤40%，国际标准化比值≥1．5，并排除其他原因者；
4
失代偿性腹水；
5
伴或不伴肝性脑病。
ACLF的免疫病理学
ACLF的免疫病理学是一种多模式免疫应答，涉及先天性免疫和适应性免疫。在ACLF中，先天性免疫系统基本处于功能障碍状态，包括单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。
ACLF患者存在严重失调的免疫系统，从抗原加工到效应细胞功能和细胞因子释放。活化的免疫细胞似乎均处于功能障碍、麻痹和能量耗竭状态，导致SIＲS反应扩大，代偿性抗炎反应综合征有缺陷，感染易感性增加，最终导致器官衰竭。
免疫反应不仅参与了ACLF病程的进展。不同的免疫状态包括细胞因子、免疫细胞水平等与ACLF的预后亦直接相关。只有肝损伤与免疫调节紊乱一起消除才可以预防败血症和(或)多器官功能衰竭，并改善患者的生存。
▲巨噬细胞杀灭肿瘤细胞
ACLF的治疗
肝移植是治疗中晚期肝衰竭患者最有效的挽救性治疗手段。但是肝移植在全球普遍性存在肝源紧张问题，需要等待合适的肝源。而慢性肝病患者一旦发展为ACLF，机体内在环境复杂，病情进展迅速，短期病死率高。
1
传统药物的免疫调节作用
白蛋白
增加血容量，维持胶体渗透压，预防肾衰竭
参与物质的转运，提供营养支持作用
参与免疫调节，改善巨噬细胞的促炎杀菌能力
糖皮质激素
若在ACLF早期应用，限制最初的肝脏反应，抑制SIＲS（感染造成的全身炎症反应综合征）的发生，将为患者带来益处。
若在免疫功能障碍的疾病晚期应用，不仅不能为患者带来益处，还将增加感染等风险。
2
G-CSF细胞因子治疗白细胞减少
G-CSF是由内皮细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞产生的细胞因子，可诱导骨髓中性粒细胞的增殖和分化。临床上最早应用于各种原因所致的白细胞减少。
▲正常人血液中的红细胞多，白细胞数目很少（2个）
G-CSF不仅能通过动员骨髓干细胞、刺激肝脏通过自分泌和旁分泌等方式促进肝脏再生和肝功能恢复，还可在体内发挥抗炎和免疫调节作用，纠正免疫障碍，从而降低菌血症、感染的发生和病死率。
G-CSF在体外和体内可改善中性粒细胞的吞噬作用和细菌杀伤作用。
截至目前，为数不多的关于G-CSF治疗ACLF的临床研究结果均显示了G-CSF可作为ACLF治疗中的潜在免疫调节剂。
3
人工肝支持治疗
人工肝支持系统是可能有益于ACLF患者免疫功能障碍恢复的非药物治疗方式。
尽管已经有研究证实ACLF患者肝移植的5年存活率与非ACLF患者相当，但对于存在难以控制的感染(如脓毒血症、肺部感染、腹腔感染)、器官功能障碍、需要进行生命支持治疗或器官替代治疗的ACLF患者而言，肝移植则为禁忌。
▲人工肝MARS系统
使用分子吸附再循环系统(molecularadsorbentrecirculatingsystem，MAＲS)进行白蛋白透析或分级血浆分离和吸附的人工肝支持系统已被陆续尝试用于肝性脑病、急性肝衰竭、肝移植失败和ACLF的治疗，但尚未被普遍推荐应用
然而，由于该方法迄今未能提高ACLF的生存率，所以未来将不会成为主要手段。
因此，仍需要详细研究人工肝的免疫调节作用，评估其对ACLF患者感染、器官衰竭和生存的影响。
4
间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSC)治疗
MSC具有免疫耐受表型和低免疫原性，具备了用于异体移植的免疫基础。因其不仅具有向肝细胞分化的潜能，发挥肝细胞的替代功能，还具有免疫调节功能，通过改善肝脏的局部免疫微环境减轻免疫反应导致的肝损伤，被广泛用于慢性肝病的治疗。
近年来，在MSC移植为慢性肝硬化患者带来明显获益等研究结果的鼓励下，以及ACLF难治的需求下，MSC移植也被尝试用于ACLF的治疗，并带来了一些令人鼓舞的结果。
研究提示同种异体骨髓源MSC移植对于乙肝引起的ACLF患者来说安全方便，通过改善肝功能和降低严重感染发生率，显著提高了24周生存率。
但是MSC治疗ACLF的时机选择、剂量及其对ACLF患者免疫系统的具体影响仍需进行系统阐释，MSC对ACLF患者生存的影响仍需大规模的临床研究。
小结
总之，对于ACLF免疫紊乱的病理生理状态，免疫调节治疗的时间选择至关重要。
一些药物或方法可减少肝脏炎症或抑制全身炎症反应(例如糖皮质激素、TPE、HMGB1抑制剂)，需要在ACLF的早期阶段给予应用，晚期应用可增强抗炎状态和增加感染的机会。另一些药物如白蛋白、MEＲTK抑制剂在ACLF的晚期阶段应用可能是获益的。
未来仍需深入对ACLF中免疫紊乱的病理生理状态加强研究，以便找到更具体的时间和靶点。
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