病例资料
患者男性，26岁，体质量kg，因“咳嗽、咳痰、咯血1d”入院。伴有夜间盗汗，咯血2次，总出血量约10ml。患者父亲有结核病史。
既往史：否认肝病病史、酗酒史。
查体：体型消瘦，右上肺呼吸音粗，余肺呼吸音低，余查体无特殊。
门诊胸部CT提示：右上肺继发性肺结核并空洞形成，右侧胸膜局限性增厚；痰涂片抗酸染色二次均阴性。
诊断：“继发性肺结核并咯血”，予以HRZE（H：INH异烟肼，R：RFP利福平，Z：PZA吡嗪酰胺，E：EMB乙胺丁醇，其中INH、RFP为静脉给药）方案抗结核治疗。
用药前肝功能正常，用药1d后肝功能：ALT、AST正常，TBil42.4mmol/L，IBil32.1mmol/L，DBil10.3mmol/L；血常规：
血小板（PLT）×/L，嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）3.6%；凝血功能正常，HBsAg、抗甲型肝炎病毒IgM抗体（HAV-IgM）、抗HCV、抗戊型肝炎病毒IgM抗体（HEV-IgM）、抗巨细胞病毒IgM抗体（CMV-IgM）及抗EB病毒IgM抗体（EBV-IgM）检查均阴性，自身免疫性肝炎抗体阴性。
腹部B超：肝脏未见异常，脾脏不大，无胆道结石、胆管扩张改变；
心脏B超：未见心脏增大、室壁运动减低等。
停用抗结核药物，保肝（葡醛内酯、金酸萍、舒肝宁）治疗2d后复查肝功能正常。再次加用HRZE方案抗结核治疗，用药1周后复查肝功能正常，尿酸.6μmol/L，血常规无异常。
患者出院后继续采用HRZE方案抗结核治疗，同时葡醛内酯预防性保肝，别嘌醇降血尿酸。用药28d，患者出现发热、乏力、咳嗽，伴有厌油、恶心、纳差，无咯血、呕吐、黄疸、腹痛情况。在当地卫生院予头孢哌酮钠、左氧氟沙星静点，双氯芬酸钠栓降温治疗，同时继续抗结核治疗。5d后发热症状控制，厌油、恶心、纳差、呕吐加重，出现皮肤黄染、尿黄，复查肝功能：ALT.2U/L，AST.3U/L，TBil.20μmol/L，DBil.10μmol/L。
以“药物性肝炎”收入院，查体：体质量kg，皮肤巩膜重度黄染。
血常规：白细胞15.6×/L，PLT×/L，EOS%4.4%；凝血功能：凝血酶原时间36.5s，凝血酶时间16.6s，纤维蛋白原mg/ml，国际标准化比值（INR）3.20，凝血酶原活动度（PTA）27%。
立即停用所有口服药物，积极保肝退黄、解毒（还原性谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸、舒肝宁、多稀磷脂酰胆碱、苦参碱）治疗，期间检查HBsAg、HAV-IgM、抗HCV、HEV-IgM、CMV-IgM及EBV-IgM均阴性，人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体ＩｇＭ抗体阴性。
治疗2d后，复查肝功能：ALTU/L，AST.9U/L，ALPU/L，TBil.2μmol/L，DBil.4μmol/L，IBil48.8μmol/L，总胆汁酸.99μmol/L，胆碱酯酶3.70KU/L。
患者有严重纳差、乏力表现。考虑急性肝衰竭，医院治疗。患者在转院过程中出现肝性脑病，并发缺血缺氧性脑水肿，医院第一天签字出院，返家途中死亡。
最后一次肝功能检查：ALTU/L，ASTU/L，ALPU/L，TBil.3μmol/L，DBilμmol/L，IBil.3μmol/L，血氨.10μmol/L。
出院诊断：药物性肝损伤，急性肝衰竭，肝性脑病，肺结核。
讨论
药物性肝病（DILD）是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物引起的程度不同
的肝损伤。抗结核药物性肝损伤（ATLI）是指结核病正规化疗过程中，抗结核药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对抗结核药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎，是抗结核药物最为常见的不良反应。
DILD的诊断是以间接证据为基础，依靠诊断评分系统，其诊断缺乏“金标准”。本病应排除肝损伤的其他病因：
（1）酒精性肝炎：如饮酒时限超过5年，男性患者每日饮酒量折合酒精量≥40g，则会引起酒精性肝病，该患者病史不支持；
（2）病毒性肝炎：患者检测肝炎标志物均阴性，因此病毒性肝炎不考虑；
（3）自身免疫性肝病：多见于女性，多隐匿起病，慢性迁延。其诊断主要依据特异性血生化异常、自身抗体及肝组织学特征，该患者自身免疫性相关抗体检测阴性，则不考虑；
（4）代谢障碍：如肝豆状核变性（铜沉积）、血色病（铁沉积）、α1-抗胰蛋白酶缺乏等均可引起肝功能损伤，但所致肝损伤呈慢性表现，该患者为急性肝损伤特点，不予考虑；
（5）肝静脉回流受阻：慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征（Budd-CHiari综合征）、肝小静脉闭塞病等引起肝脏长期淤血缺氧等，该患者无心脏病史、查体无心脏杂音、心界扩大等，B超肝脏大小在正常范围，故现有资料不支持；
（6）特殊嗜肝病毒感染：主要有EBV、CMV，结合检测结果不支持。
该患者既往无肝病史及酗酒，服用抗结核药物后出现肝功能受损，停药干预后肝脏生化指标恢复正常，再次用药后转氨酶及胆红素明显增高，转氨酶以ALT升高为主，GGT、ALP、总胆汁酸升高明显，符合急性DILD诊断。
目前DILD的发病机制主要有药物毒性反应、免疫反应、特异质反应，主要表现为肝细胞变性、坏死和肝内淤胆。IMH、RFP、PZA、EMB通过不同的机制对肝脏有不同程度的损伤，联合用药加重肝脏负担。DILD的机制不同，其诱导的病理损伤以及临床特征复杂多样，病情恢复快慢不一。临床上多数表现为急性肝炎，还可表现为胆汁淤积、变态反应、脂肪性肝炎、肝纤维化、自身免疫性肝病等，及时停用损肝药物及保肝治疗，大部分预后良好，极少数发展为肝衰竭。
该患者使用抗结核药物1d后有肝损伤，经停药及干预后肝功能正常，继续用药1个月再次出现严重肝损伤，病程进展快，2周内出现极度乏力，消化道症状加重，黄疸急剧加深，迅速出现肝性脑病，PTA40%或INR≥1.5，符合急性肝衰竭的诊断，最后死于脑水肿或脑疝等并发症。其病情进展迅速除了考虑联合抗结核药物对肝脏的直接毒性外，可能还有以下促进因素：
（1）患者早期有发热、咳嗽，血象增高等感染，同时还服用了消炎镇痛药物双氯芬酸钠栓，均可加重肝损伤；
（2）同时使用别嘌醇，可致胆汁淤积、胆汁酸排泄障碍，可溶解破坏肝细胞膜和线粒体膜结构，致使细胞凋亡或死亡，可协同加重肝损伤；
（3）患者合并营养不良，为ATLI的高危人群；
（4）出现症状未重视、未及时就诊、未及时停用损肝药物，致使肝损伤进行性加重，最终因肝衰竭、肝性脑病死亡。
该患者来自经济不发达地区，结核病患病率高，患者整体知识水平不高。因此，在抗结核联合用药的过程中，临床医生应积极评估患者发生ATLI的风险，加强监管、随访及宣教工作，提高患者服药治疗过程中定期监测肝肾功能的依从性，增强患者对药物不良反应的认知力，出现症状及时停药和诊治，以减少ATLI特别是肝衰竭的发生风险。
作者：医院感染病科沈水英吴君
摘自：临床肝胆病杂志第31卷第9期年9月
赞赏
推荐文章
热点文章
