患儿反复肝功能异常，你考虑到这个病因了

肝豆状核变性，在我国并不少见，治疗不当，预后不良。

作者

广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新

来源

医学界儿科频道

在《患儿反复肝功能异常，你考虑到这个病因了吗？》（这个是复习传送门）一文中，我们介绍了一个反复肝功能异常的病例，医院才最终确诊为肝豆状核变性。

文中还详细叙述了肝豆状核变性的致病机制，即铜排泄障碍，在体内蓄积的铜对组织和器官造成伤害。此外，我们还介绍了一例以肾病综合征起病的肝豆状核变性，提醒大家除了注意典型病例之外，也要注意那些“不安套路出牌”的肝豆状核变性。

那么，肝豆状核变性有哪些类型？实验室检查如何？如何诊断？要怎么治疗呢？本文依据年中华医学会神经病学学会神经遗传病学组颁发的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》对上述问题进行摘录。

一

什么是肝豆状核变性？

肝豆状核变性，又名Wilson病，是一种常染色隐性遗传病，为铜代谢障碍所致的疾病。

致病基因为ATP7B基因，突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白合成减少即胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状和肾损害及角膜色素环（K-F环）等表现。

图一：肝豆状核变性患者眼睛的K-F环

肝豆状核变性，世界范围发病率为1/3万~1/10万，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见，但缺乏具体流行病学数据。好发于青少年（多数见于3岁~35岁），男比女稍多，如不恰当治疗，将会导致残疾甚至死亡。

二

肝豆状核变性的临床分型

图二：肝豆状核变性铜代谢障碍，可累及多个器官和组织，表现出不同的临床类型

三

肝豆状核变性的辅助检查特点

四

临床诊断要点

图三：肝豆状核变性的致病机制示意图

（一）起病年龄

多在5岁~35岁。指南推荐，对3岁~45岁不明原因的肝异常患者需考虑是否为肝豆状核变性（III级证据）；

（二）肝病或肝病症状

对反复不明原因肝功能异常，肝酶升高，或自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳，必须进行肝豆状核变性相关检查（III级证据）；

（三）铜生化指标

血清铜蓝蛋白＜mg/L，加上24h尿铜≥ug（II级证据）或肝铜＞ug/g（肝干重）；但如果血清铜蓝蛋白80~mg/L需要进一步复查。此外，指南指出，血清铜蓝蛋白正常不能除外肝型肝豆状核变性（III级证据）。未作治疗的患者肝铜量＜40~50ug/g（肝干重）可排除肝豆状核变性（III级证据）；

（四）基因诊断

我国肝豆状核变性患者的ATP7B基因突变有3个突变热点，即RL、PL和TM，占所有突变的60%左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析；也可以直接对ATP7B基因所有外显子进行测序。

五

治疗

肝豆状核变性是遗传性疾病，早发现、早诊断及早治疗，可取得良好的预后。肝豆状核变性本质是铜排泄障碍，因此治疗核心为限制含铜食物的摄入、减少肠道对铜的吸收、促进铜的排泄。

（一）限制含铜食物的摄入

图四：含铜高的食物

（二）减少胃肠道的铜吸收

如锌剂、四硫钼酸盐等。锌在胃肠道可与铜、铅等竞争性吸收，可以减少胃肠道对铜的吸收。锌剂，5岁以下50mg/d，分2次口服；5~15岁75mg/d，分3次口服。在餐后1小时服药，以免食物影响其吸收，尽量少吃粗纤维以及含大量植物酸的食物。锌剂的缺点是起效慢（4~6个月），严重病例不宜首选。

（三）驱铜和排铜

青霉胺是肝豆状核变性最重要驱铜排铜药物，是铜离子的络合剂。对不同的患者疗效和不良反应有很大差异，故要求个体化给药，即根据患者年龄、分型、病程及用药后尿排铜量等确定服用剂量及服用持续时间。必须青霉素皮试阴性才可服用。

剂量为~0mg/d，最大剂量0mg/d。

应从小剂量开始（mg/d），每天3~4天递增mg，至尿铜量较用药前明显增高或药量达到0~0mg/d为止。

小儿剂量为每日20~30mg/kg；维持量成人为~0mg/d，儿童为~mg/d。

青霉胺应空腹服药，最好在餐前1h、餐后2h或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。

青霉胺过敏者多在用药后数日发生，应立即停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状轻者，经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。

此外，青霉胺的不良反应还有中性粒细胞减少/缺乏、加重神经系统症状、胃肠道反应等等。指南推荐除严重肢体痉挛畸形，严重构音障碍的脑型患者以及对青霉胺过敏的患者慎用或不用外，其他类型的肝豆状核变性均适用。青霉胺疗效肯定、药源充足、价格低廉、适用方便，是我国目前治疗肝豆状核变性的主要药物。其他络合剂还包括二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠等。

（四）对症治疗

肝损害，需长期服用护肝药；白细胞减少，予升白细胞药物，仍不能纠正者，予以减量或停用青霉胺，改用其他驱铜药物，仍无效者可考虑切脾治疗；出现肌张力障碍、震颤、舞蹈样动作和手足徐动症可予对症治疗；对于络合剂无效的严重肝病患者，或爆发性肝功能衰竭可考虑肝移植。

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长按







































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