JAMA;1(7):-
概述社区获得性肺炎(CAP)
发达国家感染性疾病死因首位
CAP住院患者病死率高居不下：SCAP；治疗失败者(NeumofailGroup5%vs.%)
治疗失败是死亡的替代指标
宿主过度炎症反应与ICU治疗失败及死亡相关
皮质激素
抑制肺炎引发的炎症反应中多个细胞因子的表达及作用
临床用于治疗CAP存在争议：部分研究显示临床预后（影像学进展，预防休克，呼吸功能衰竭，住院日及病死率）改善；多数研究未入选重症病例，也未考虑初始炎症反应程度
两项meta分析：SCAP亚组接受皮质激素治疗后病死率改善
研究假设皮质激素
能够调节SCAP患者细胞因子的释放
减轻炎症反应能够减少治疗失败
安慰剂对照的干预试验
炎症反应强的SCAP患者：最可能从皮质激素治疗获益；最不可能因二重感染受害
以治疗失败作为研究终点
方法学设计及患者多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验
炎症反应强的SCAP患者
医院
年6月至01年月
入选标准18岁以上
临床症状提示CAP（咳嗽，发热，胸膜疼痛或呼吸困难）
胸片新发浸润影
满足SCAP标准（根据ATS标准修订或PSIV级）
C反应蛋白(CRP)mg/L
根据对NeumofailGroup的结果分析
5百分位数（增加入选患者数目）
排除标准既往使用全身皮质激素治疗
医院获得性肺炎
重度免疫功能抑制（HIV感染，免疫抑制状态或药物）
基础疾病导致预期寿命不足个月
未能控制的糖尿病
个月内消化道大出血
需要甲基强的松龙1mg/kg/d治疗的疾病
甲型流感H1N1肺炎
步骤甲基强的松龙组
甲基强的松龙0.5mg/kgq1hx5天
入院后6小时内开始用药
安慰剂组
甲基强的松龙与安慰剂的外观相同
患者、研究者及数据评估者设盲
根据ATS/IDSA指南(ClinInfectDis;44(suppl):S7-S7)使用抗生素
不考虑PCT水平
定义主要疗效预后：早期和（或）晚期治疗失败次要疗效终点达到临床稳定(clinicalstability)的时间
ICU住院日
总住院日
住院病死率
满足以下所有标准(Halm)：体温≤7.°C；HR≤bpm；SBP≥90mmHg；PaO≥60mmHg
RA（接受家庭氧疗患者氧需求与入院前相同）；其他指标微生物学检查
痰，尿，血x，鼻咽拭子
胸水，支气管镜标本
标准实验室检查
肾脏/肝脏功能，电解质，血糖，CRP，血常规，ABG
生物标志物
IL-6，IL-8，IL-10，PCT，CRP
D1，D，D7
不良事件
高血糖，二重感染（医院获得性感染），GIB，谵妄，AKI，急性肝功能衰竭
统计分析样本量估计
假设：安慰剂组治疗失败率5%，甲基强的松龙减少0%治疗失败，双尾I类错误0.05，把握度80%
预计每组样本量60例
根据NeumofailGroup研究：前瞻，多中心，观察性研究；总体治疗失败率15%，治疗失败者病死率5%；仅%的人群未经历治疗失败
我们认为，治疗失败率降低0%有临床意义：对其他预后指标（如机械通气需求，ICU住院日和总住院日）有重要影响
中期分析
入选50%患者后进行
主要疗效终点比较p0.0能够保证中期及最终分析时I类错误0.05(Pococktest)
中期分析未发现两组治疗失败率存在显著差异（甲基强的松龙组/0[10%]vs.安慰剂组9/0[0%],p=0.05）
疗效分析：
ITT：所有随机分组且至少使用1剂研究药物的患者
PP：所有随机分组、满足所有入选标准、至少使用6剂研究药物且无严重偏离治疗方案的患者
数据表达
分类变量：数目及百分比
连续变量：中位数及四分位区间（非正态分布），均值及标准差（正态分布）
数据比较
分类变量：卡方检验或Fisher精确检验
连续变量：t检验或非参数Mann-Whitney检验
敏感性分析
Logistic回归模型检验两组主要预后指标的差异
分别以早期与晚期治疗失败及各个单一标准为因变量
达到治疗失败时间的差异：Kaplan-Meier(log-ranktest)
次要预后的差异：Cox比例风险回归模型
住院病死率：logistic回归模型
主要及次要预后指标的比较
不对基线指标进行校正
对混杂因素进行校正：个预先确定的变量（入院年份及中心）及组间不均衡的其他指标(p0.10)
事后分析
不包括影像学进展的治疗失败及晚期治疗失败
结果49名病原学结果阳性的患者
得到结果后，15名患者改变了初始经验性抗生素：降阶梯(n=6)；治疗失败(n=5)；换为口服(n=4)
初始经验性抗生素
正确比例97%vs.97%：排除6名仅分离到病毒的病例后，MP%(6/6)vs.placebo94%(16/17)
首剂抗生素时间及抗生素疗程无差异
事后分析
甲基强的松龙停药后天(D7)炎症因子未发生反跳
讨论对于伴有强烈炎症反应（入院时CRPmg/L）的SCAP患者，甲基强的松龙能够
减少治疗失败
减轻炎症反应
SCAP是主要死因
即使使用有效的抗生素，入住ICU的患者短期病死率1-6%
PSIV级患者病死率很高
寻找有效的辅助治疗措施以降低病死率非常重要
宿主反应是决定SCAP演变的关键因素
重症肺炎患者血清细胞因子(IL-6,IL-8,IL-10)升高
IL-6和IL-10血清水平过高与CAP患者病死率相关
皮质激素是最有效且最为广泛应用的抗炎症药物
重症肺炎患者应用皮质激素能够降低炎症细胞因子
我们既往的研究发现，对于猪的重症肺炎模型，甲基强的松龙联合抗生素能够有效降低细菌负荷（与单纯抗生素治疗相比）
研究限于伴较强的初始炎症反应的SCAP
研究结果的解读对照组治疗失败率(1%)与既往报告(5%)相似
甲基强的松龙组治疗失败率下降到1%
晚期治疗失败减少：影像学进展减少；迟发性感染性休克减少
这项指标均与SCAP病死率相关
主要获益为影像学进展减少
既往CAP研究提示其为病死率的独立替代指标
排除这一指标后的事后分析仍提示甲基强的松龙组治疗失败率有所降低，提示皮质激素的有益作用仍保留
与其他研究的比较对混杂因素进行校正后，甲基强的松龙仍能够减少晚期治疗失败（尤其是影像学进展）
Confalonieri报告SCAP患者应用皮质激素后胸片评分改善
近期没有其他RCT对治疗失败进行评价
Nie的一项meta分析总结了-年的所有RCT
皮质激素改善SCAP患者生存率
Confalonieri的meta分析包括重症及非重症CAP临床实验
激素能够降低SCAP病死率
我们没有发现病死率存在差异
样本量基于治疗失败而非住院病死率
减少治疗失败能够引起病死率降低
皮质激素对炎症反应的影响本研究发现，两组患者炎症标志物均降低，甲基强的松龙组CRP和IL-10下降更明显
与既往研究相符：激素显著降低CAP患者CRP和IL-6水平
激素对免疫系统具有很多且非常复杂的影响
抑制促炎症细胞因子(IL-6,IL-8)基因表达
促进抗炎症细胞因子(IL-10)基因表达
大剂量长疗程可影响宿主对抗细菌的防御反应及免疫功能：本研究结果不支持这一观点
CORTICUS研究发现激素治疗增加二重感染：其中包括全身性感染与感染性休克；本研究仅针对二重感染，结果发现两组比例相似
皮质激素的副作用本研究发现，甲基强的松龙不影响二重感染或其他副作用
与既往研究结果相同
高血糖除外
既往一项RCT的亚组分析
皮质激素降低伴较强炎症反应及低皮质醇水平的CAP患者病死率
与本研究类似（尽管我们没有测定皮质醇）
既往研究有关皮质激素的结论
短期使用时不引起明显的免疫功能抑制
大剂量与我们所使用的小剂量有所不同
皮质激素的疗程本研究疗程5天，且未逐渐减量
治疗过程中仅留取一次血标本(D)
D7的CRP结果提示停药48小时内没有炎症反跳
其他研究发现，突然停用皮质激素后7小时炎症反跳
研究的优点入选伴有较强炎症反应的SCAP患者
选择了最有可能从治疗中获益的患者
初始炎症反应较强与治疗失败相关
研究结果不能推广到CRPmg/L的患者：筛查患者中4%因CRP水平低未能入选
采用了新的临床预后终点
有助于了解治疗的益处：避免以病死率为终点而需要入选大量患者
本研究发现治疗失败的减少与既往研究结果相符
研究的局限性结果不能推广到所有CAP患者
没有评价肾上腺功能
甲基强的松龙有可能对RAI患者更有益
疗程仅为5天
近期研究提示5天以上疗程的皮质激素对CAP有益
没有规定根据治疗反应调整抗生素剂量或疗程
两组抗生素疗程无差异
入选缓慢
49%的SCAP患者不满足入选标准
根据既往研究结果计算样本量
本研究安慰剂组治疗失败率(1%)较低
根据安慰剂组实际治疗失败率，本研究统计学把握度低于预期
研究周期过长（治疗习惯可能改变）
治疗方案没有改变
排除H1N1流感患者
开始首剂抗生素的时间相似
统计模型对于入院年份进行了校正
事件数差异较小，提示需要进行重复研究
新的试验正在进行中
讨论对于伴很强初始炎症反应的SCAP患者
与安慰剂相比，短期使用甲基强的松龙能够减少治疗失败
如果这一结果能够重复，将支持皮质激素作为这类患者的辅助治疗措施
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