作者：宋天强
文章来源：中华外科杂志,,59(6)
摘要
肝细胞癌是我国乃至世界上发病率和死亡率较高的常见恶性肿瘤。由于其具有肿瘤异质性且易发生远处播散转移，患者的预后往往较差。目前，以根治性肝切除术为主的外科治疗仍是肝癌患者治疗的首选方案，但术后的高复发转移率仍然阻碍着患者生存预后的改善。因此，在靶向免疫治疗时代，肝癌外科治疗策略的转变就显得尤为关键。本文聚焦新辅助治疗的定义、在肝癌中的可行性、评估标准等方面，旨在为今后肝癌外科治疗提供新的视角。
我国是肝癌大国，全球约一半的新发肝癌患者来自中国。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是我国第二大恶性肿瘤，每年有30万~40万人死于HCC。我国肝癌治疗现状调查结果显示，多数肝癌患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会。虽然我国《原发性肝癌诊疗规范（年版）》已经拓展了外科手术切除治疗肝癌的指征，由中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期扩展至Ⅲa期，但患者的术后复发率有所增高，治疗效果仍有待改善。近两年，肝癌靶向治疗和免疫治疗的药物不断涌现，为肝癌的非手术治疗带来希望。我们对我国肝癌外科的发展历程、新辅助治疗和外科治疗在晚期肝癌中的应用等进行回顾，旨在为我国肝癌外科治疗策略的转变、指南的更新提供一定思路。一、我国肝癌外科发展概述
20世纪50年代之前，我国鲜有肝切除术的相关报道。自20世纪50年代起，我国学者经过不断探索，逐渐开展了规则性肝脏切除术。但当时的手术病例均为大肝癌，加之手术方法复杂、费时，术后病死率高达30%。自60年代开始，随着对手术技术的不断改进，肝叶切除、半肝切除、规则性肝切除术等开始广泛开展。70年代则提出小肝癌局部切除的治疗模式，并开展了甲胎蛋白普查，同时提出“亚临床肝癌”的概念，逐渐开拓了临床原位肝移植术。80年代后，我国主要开展规则性肝段切除术，肝脏已无手术禁区。90年代起，巨大肝癌肝切除、腹腔镜肝切除术等得以发展，门静脉癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT）和胆管癌栓取出术取得成功，并完成了我国首例活体肝移植术。进入21世纪以来，随着现代肝脏外科的快速发展，许多高难度肝脏手术已可通过腹腔镜技术和机器人辅助技术完成。
与此同时，新型的肝脏手术辅助技术不断出现，如术前肝脏储备功能评估、术前三维可视化技术、术中超声技术、吲哚菁绿荧光影像学技术、腹腔镜和机器人技术、联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术等，提高了手术的效率和精准度。随着手术方式及术前辅助技术的不断革新，肝切除的手术病死率降至1%以下。但肝癌患者的高复发率依然制约着肝癌外科治疗的进步。
二、降期治疗、转化治疗、新辅助治疗的含义
降期治疗指将原本不可手术的分期较晚的肿瘤通过系统性或局部治疗，变为可手术的分期较早肿瘤的治疗方法。转化治疗指原本不可手术切除的患者，通过系统性治疗或局部治疗等方法，转化为可手术切除的治疗方法。但转化治疗不等同于降期治疗，如在肝癌中，门静脉主干或肠系膜上静脉主干癌栓属于巴塞罗那分期（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）C期，本身不可或不适宜手术切除，通过转化治疗，使癌栓缩小至门静脉分支，然后再进行手术，此时分支癌栓仍然属于BCLCC期，并未达到降期标准，但却达到了转化切除的目的。新辅助治疗指原可手术切除的患者，但可能存在较高术后复发风险，因而在术前采用一段时间的局部或系统性治疗，然后再采用手术治疗的策略。
三、新辅助治疗在肝癌中应用的焦点问题
目前肝癌新辅助治疗的相关研究刚起步，Clinicaltrial数据库的数据显示，截止至年10月，全球与肝癌新辅助治疗相关的有价值的项目仅有24项，其中与靶向免疫治疗相关的仅15项，肝癌的新辅助治疗尚未受到充分重视。
（一）肝癌患者接受新辅助治疗的必要性和可行性基于《原发性肝癌诊疗规范（年版）》，我国肝癌切除的适应证为Ⅰa~Ⅲa期肝癌，也就是BCLC分期的A、B期和部分C期肝癌。肝癌的术后复发率较高，而手术适应证的扩大，使更多的具有高复发风险因素的患者接受了手术治疗，术后复发风险进一步升高。针对早期转移，新辅助治疗的优势在于患者可更早获得多学科、系统性的治疗，使微小的转移病灶及早得到控制，减轻患者手术前的肿瘤负荷，提高R0切除率，延长患者的复发及生存时间等。2~3个月内即发生疾病进展的患者被认为很难直接从手术中获益，此时新辅助治疗可起到筛选作用，避免这部分患者遭受不必要的手术创伤。新辅助治疗在乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌及黑色素瘤等多种肿瘤中已显示出较好的效果。免疫治疗药物在新辅助治疗中具有独特优势，免疫治疗后恢复活力的肿瘤特异性CD8+T细胞会重新扩增，杀死肿瘤细胞后再次循环入血。原发肿瘤切除后，循环系统中的肿瘤特异性CD8+T细胞和转移部位存在的T细胞可以保留稳定的肿瘤特异性CD8+T细胞库。（二）肝癌患者接受新辅助治疗的适应证Wei等比较了PVTTⅢ型的肝癌患者接受新辅助放疗联合手术切除与单纯手术切除的生存情况，新辅助放疗组的长期总体生存期和无病生存期均长于单纯手术组；新辅助放疗可降低合并PVTT的肝癌复发和死亡风险，巨大肝癌患者亦可从术前的肝动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolisation，TACE）中获益。Li等回顾性分析了—年多中心数据库中因巨大肝癌进行根治性切除且无大血管侵犯的病例资料，发现术前接受TACE治疗患者的病死率低于未接受TACE治疗的患者（67.9%比81.0%，P=0.）；术前行TACE的患者中位总体生存期和无病生存期分别为32.8和12.9个月，优于未行TACE患者的18.1和4.1个月（P=0.和0.）；术前TACE治疗是患者获得更好总体生存时间的独立预后因素。因此，新辅助治疗在伴有PVTT、肝脏巨大肿瘤及肝脏多发肿瘤的HCC患者治疗中具有重要作用。特别是根据《原发性肝癌诊疗规范（年版）》，因扩大原有手术适应证进行手术切除的肝癌患者，均具有术后高复发风险。因此，筛选出合理的新辅助治疗方式，并建立相应疗效评价的客观指标显得尤为重要。（三）新辅助治疗方案的客观评价指标1.客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）指通过治疗肿瘤出现完全缓解和部分缓解的患者比例，是评估新辅助治疗效果的一项重要指标，只有能达到较高ORR的方法才是理想的新辅助治疗方法。目前单一药物治疗的ORR有限，联合治疗可有更高的ORR。年的美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上报告了仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除HCC患者的一期临床研究，ORR为54.2%。年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）大会上关于K药联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的一期研究数据显示，联合用药后ORR为40.3%。Qin等研究发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR为44.4%。年第五届欧洲肿瘤内科学会亚洲年会中报告了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者的资料，ORR为27.0%。Xu等的研究结果亦表明，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案后的ORR达到26.5%。2.疾病稳定率（diseasecontrolrate，DCR）指肿瘤完全缓解、部分缓解或稳定且保持一定时间的患者比例。接受新辅助治疗的患者若无较高的DCR，在治疗过程中易出现疾病进展，使原本可以手术切除的患者变成不可手术切除。有研究结果显示，联合用药的DCR高于单一用药。REFLECT研究比较了仑伐替尼和索拉非尼作为一线药物治疗不可手术切除晚期肝癌患者的效果，发现使用仑伐替尼后患者的DCR为73.8%，单一使用索拉非尼的DCR为50%。年ASCO年会上的一项研究结果显示，单独使用帕博利珠单抗治疗肝癌的DCR为62.2%；大会还公布了一、二期CheckMate-临床研究中纳武利尤单联合伊匹木单抗治疗肝癌的DCR为54%。年在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会上，Lee课题组公布了PD-L1抑制剂Atezo联合贝伐珠单抗在晚期HCC治疗中的最新研究结果，联合使用Atezo+贝伐珠单抗后的DCR为72%。在年美国癌症研究协会年会上，一项关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC的安全性和效果的结果显示，联合用药的DCR为93.3%。年召开的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上亦公布了仑伐替尼联合纳武单抗一线治疗不可切除Ⅰb期HCC的研究结果，联合用药的DCR高达96.7%。可见联合用药相对单一用药的DCR优势显著。3.无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）指开始对肿瘤进行治疗至肿瘤出现进展的时间，这项指标可一定程度上决定新辅助治疗的疗程。目前晚期肝癌单药治疗的PFS最短为2.8个月（索拉非尼），最长为7.4个月（仑伐替尼）；联合治疗中PFS最短为5.6个月（阿特珠单抗联合贝伐单抗），最长为9.3个月（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）。4.肝脏相关Ⅲ级及以上不良反应是评价新辅助治疗安全性的重要指标。理想的新辅助治疗应尽量保证对肝功能的影响最小，避免术后发生肝功能衰竭，以保证新辅助治疗后患者可顺利安全地接受肝切除。目前新辅助治疗中，靶向、免疫单药或靶向联合免疫治疗的肝脏Ⅲ级以上相关不良反应发生率在10%左右，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼约为10.4%，纳武利尤单抗联合仑伐替尼约为10%。因此，无论靶向治疗、免疫单药治疗，还是靶向联合免疫治疗，作为术前新辅助治疗方法，其肝脏相关安全性均较理想（四）新辅助治疗的方案目前多数指南未推荐新辅助治疗的具体方案和方法，仅年《原发性肝癌诊疗指南》中建议合并门静脉主干或分支癌栓的患者接受新辅助放疗，TACE作为新辅助治疗手段，因为有效性不高和肝脏毒性，目前尚未得到公认。随着靶向及免疫治疗的进展，靶向联合免疫治疗的ORR、DCR、PFS、肝脏相关不良反应发生率均满足理想的新辅助治疗需求，未来作为潜在的新辅助治疗方案前景广阔。四、外科治疗对于CNLCⅢb期肝癌患者的临床意义
版《原发性肝癌诊疗规范》指出，Ⅲb期患者主要以系统治疗（索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4及瑞戈非尼）、TACE治疗及放疗为主，并无外科治疗这一选项。随着系统治疗在晚期肝癌患者中的进一步应用，在我们的临床实践中已有数例经联合治疗的Ⅲb期肝癌患者达到手术切除的适应证，同时术后病理学检查结果显示肿瘤主体已呈部分坏死或完全坏死的状态，提示经系统治疗后部分Ⅲb期患者可行手术切除，但仍缺乏客观评价Ⅲb期肝癌患者能否行外科治疗的指标。
无疾病状态（noevidenceofdisease，NED）指肿瘤患者经过治疗后使用现有检查方法未发现肿瘤残留的迹象，表示现阶段可发现的肿瘤已经从患者体内完全清除。NED是一个静态概念，仅表明检查的时间节点未能检测出肿瘤细胞，不能排除因检查手段不够灵敏而出现的假阴性结果，但若NED持续的时间足够长，即可认为达到了根治效果。年，ESMO的转移性结直肠癌指南中将NED列为治疗目标。但目前中西方原发性肝癌的指南或共识中尚未提及NED的概念，同时也未见原发性肝癌和NED的相关文献报道。
随着系统性治疗的进展，外科治疗原发性肝癌的目标不再局限于根治性切除。Ⅲb期肝癌患者经过系统性治疗后可获得外科切除的机会，达到NED。因此，NED概念在肝癌中的引入，可能对Ⅲb期肝癌患者能否行手术治疗进行客观评价。同时，随着全身治疗有效性的不断提高，肝癌患者NED的比例也将大大提高，NED将是今后肝癌外科治疗的重要目标。因此，指南并不是一成不变的，在有效的评价体系下，部分Ⅲb期肝癌患者可接受外科治疗，外科治疗在中国指南中的适应证也应进一步拓展。
五、存在的问题与挑战
外科治疗仍是可切除肝癌患者的核心治疗方法。同时，研究者们越来越多地探索多模式疗法，以降低疾病复发率并增加可接受手术的患者比例。然而，由于缺乏证据等级较高的文献论证，新辅助治疗在肝癌中的作用还有待进一步研究。
因此，未来关于新辅助治疗的研究应更加
