大家早安，今天继续昨天的文献阅读和分享，今天主要介绍的是肝癌的姑息治疗与药物治疗方面。
肝癌个性化治疗的目标和方法-2
姑息治疗TACE：动脉化疗栓塞（TACE）是BCLCB期（中期）HCC的标准治疗方法。在接受常规TACE的患者中，通过将阿霉素，顺铂或丝裂霉素C的碘化油乳状液或混悬液局部输送至肿瘤，然后注射栓塞剂。来自化学治疗剂的直接细胞毒性和来自选择性栓塞的局部缺血的结合作用造成了肿瘤坏死，栓塞术还具有减少肿瘤供血和全身化疗毒性的作用。TACE用于无法切除的HCC（定义为大于5cm）的患者的姑息治疗，适应症还包括CP评分A或B级的多结节性肿瘤患者，ECOG为0分。肝硬化失代偿、门静脉血栓形成（PVT）、大的胆道肿瘤、GFR低于0mL/min以及肝外播散是TACE的禁忌证。最常见的副作用是栓塞后综合症，表现是发烧、腹部疼痛、恶心和呕吐等，占TACE患者的5-％。潜在的并发症包括肝功能衰竭，胆或肝动脉损伤和感染。TACE的死亡率低于2％。已证明与最佳支持治疗（BCS）相比，TACE可改善B期肝癌的总体生存，为平均16-20个月。一项针对BCLCB期患者（其中70％为CP-A级）的随机对照试验（RCT）显示，接受TACE治疗的患者2年生存率为6％，明显高于BCS的2年生存率27%。与TACE相比，DEB-TACE（药物洗脱微球-TACE）尚未显示出改善生存的作用，但由于缓慢而持续的化疗释放，显示出较低的全身和肝脏毒性。TARE经动脉放射栓塞（TARE）是另一种局部疗法，它使用放射性钇90（Y-90）、碘11（11I）或铼（Re）选择性地在动脉内注射放射性微球以引起辐射诱导的细胞坏死。与TACE相似，TARE适用于BCLCB期患者。绝对禁忌症包括转移性HCC，ECOG2，失代偿性肝硬化，无法防止对胃肠道的放射性灌注，微球肺分流大于20％（由SPECT测量），以及累积的大于50Gery的放射剂量作用于肺。可以在PVT患者中进行TARE。此外，对肿瘤多于5个的B期患者或患有胆道疾病的患者TARE的生存期优于TACE。TARE的大多数并发症源于放射，包括放射诱发的肝病（RILD），肝衰竭，放射性肺炎，栓塞后综合征和胆道并发症。TARE已被证明对BCLCB期HCC有效。一项研究显示，肿瘤反应率为79％；另一项研究表明，疾病控制率为％，但肿瘤缓解率仅为2.8％。TARE的存活率各不相同；一项研究报道BCLCB期患者的中位生存期为16.9个月，另一项回顾性分析表明，使用TARE作为一线治疗时的中位生存期为14个月，而接受标准治疗的患者为8个月。一项将TACE和TARE与不可切除的HCC进行比较的分析显示，生存率相当，但TARE进展时间更长（1.月vs8.4月）且副反应更少。放射治疗外放射疗法（RT），尤其是立体定向放射疗法（SBRT）是治疗HCC的另一种选择。已显示患有不可切除的HCC，伴有门静脉肿瘤浸润和肝外转移的患者可受益于RT。由于辐射引起的炎症和出血的风险增加，因此不应对胃肠道附近的肿瘤进行照射。有症状的肝外转移是SBRT的指征。姑息放疗已显示可改善转移性病变引起的疼痛。研究表明，RT一年局部控制率为72–％，完全缓解率为20–60％，SBRT两年总体生存率为21–69％。降低HCC分期并过渡到移植用于降期和桥接的最常见的治疗方式是TACE。但是，还可以使用了TARE、RFA、乙醇消融，手术切除和放射治疗。肝移植患者中多达50％的患者接受局部治疗。降期成功率为24–90％。最早进行降期的前瞻性研究表明，采用TACE、RFA、乙醇消融或切除术的成功率为70.5％，移植后1年和4年生存率分别为96.2％和92.1％。TACE常用于大于cm的肿瘤，一项研究表明，TACE后的分级成功降低了54％。RFA后的完全肿瘤坏死率高达90％，一项研究报道的平均坏死率为58％。多项研究表明，TACE治疗后脱落率为.0–9.％，RFA治疗后为0-21％。系统评价和汇总分析显示，TACE和TARE之间的成功率或复发率无差异。使用桥接疗法的目的是防止在移植名单上脱落。对于等待肝移植名单上未接受任何桥接治疗的患者，1年脱落率大于0％。肝移植前接受肝切除的HCC患者的年和5年生存率与仅接受肝移植的患者相似。索拉非尼索拉非尼是一种多激酶抑制剂，适用于BCLC-C期（晚期）HCC，其CP评分为A或B和PS为1-2。索拉非尼具有许多不同的分子靶标，包括RAF/MAPK/细胞外信号相关激酶（ERK）途径，可促进细胞生长和存活；酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），均促进血管生成；和抗凋亡蛋白Mcl-1。晚期肝癌与RAF/MAPK/ERK途径活性增加以及VEGF和FGF-2水平升高有关。与索拉非尼相关的最常见的副作用是手足综合征，腹泻和疲劳。两项多中心RCT建立了索拉非尼在晚期肝癌中的疗效。索拉非尼肝癌评估随机方案（SHARP）将索拉非尼与安慰剂进行了比较，结果表明索拉非尼的中位总生存期延长至10.7个月，而安慰剂为7.9个月。索拉非尼的影像学中位进展时间也从2.8个月延长到5.5个月。在中国，韩国和台湾进行了类似的RCT（亚太地区试验），显示索拉非尼组的中位总生存期为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。中位总体生存率下降可能是该研究中PS为2的患者比例更高，肺部转移性疾病更多，肿瘤负荷更大。其他分子疗法已经研究了其他小分子抑制剂来治疗晚期肝癌。但是，大多数失败了，包括舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、埃洛替尼、厄洛替尼、西妥珠单抗等。Lenvatinib（乐伐替尼）是一种VEGFR，FGFR，PDGFR，RET和KIT抑制剂，最近被批准作为晚期肝癌的一线治疗药物。lenvatinib和sorafenib在中位生存期（分别为1.6个月和12.个月）方面非劣效。此外，FDA批准了两种新药regorafenib（瑞格菲尼，一种多激酶VEGFR抑制剂）和nivolumab（纳武单抗，阻断PD-1途径），已成为晚期HCC的二线药物。
图4显示了FDA和非FDA批准的治疗方法，它们适合进行晚期HCC的治疗，图5详细列出了分子受体，配体和途径，作为在HCC治疗中研究的潜在治疗靶点。图4FDA批准和非FDA批准的用于晚期HCC的一线，二线和三线研究治疗药物。以前接受过索拉非尼治疗的患者，Nivolumab和regorafenib被批准。目前正在对基线AFP水平大于ng/mL的患者进行雷米单抗的研究。
图5批准和未批准的HCC治疗方法的分子靶点。红色T表示抑制了受体、配体或途径。值得注意的是，目前只有索拉非尼，雷戈非尼，lenvatinib和nivolumab获得FDA批准用于HCC治疗。PD1：程序性死亡-1，EGFR：内皮生长因子受体，VEGFR：血管内皮生长因子受体，PDGFR：血小板衍生的生长因子受体，FGFR：成纤维细胞生长因子受体，MET：间充质上皮转化，IGFR-1R：胰岛素样生长因子受体
表观遗传治疗目前也正在被研究用于肝癌的治疗。DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，包括zebularine和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）（例如belinostat）已在HCC细胞系中显示出抗肿瘤活性（图6）。此外，正在研究针对微小RNA（miRNA）的疗法。MiRNA分子作用于信使RNA（mRNA）分子，通过停止mRNA翻译来抑制基因表达。已发现MiRNA通过诸如细胞周期调节和HBV复制抑制等机制充当肿瘤抑制因子。在HCC细胞中已证明miRNA活性降低。缺乏miRNA-（一种与小鼠HCC发育相关的miRNA肿瘤抑制分子）的肝细胞具有致癌性，例如迁移和侵袭。用miRNA-重建这些细胞可抑制这些致癌特性。需要进一步的研究来证明表观遗传学和miRNA靶向疗法的有效性和安全性。图6根据靶点类别的HCC治疗分子疗法。靶点在括号中。星号表示未经FDA批准的疗法。DNMT：DNA甲基转移酶，HDAC：组蛋白脱乙酰基酶。其他缩写请参见图5图例。
化疗奥沙利铂和吉西他滨等化学治疗药物在HCC治疗中的成功率极低，因此不建议使用。结论尽管已经建立了具有有效疗法的肝癌分期系统，但对于每位肝癌患者的最佳治疗方法仍存在许多疑问。肝移植是一种理想的治疗方法，目前受到供体的限制，应继续研究对供体的优化，包括增加活体供体和使用先前考虑的边缘移植物，即HCV阳性供体移植物和心脏死亡后的供体。继续研究小分子抑制剂、单克隆抗体和表观遗传因子对于延长和改善晚期肝癌患者的生活质量至关重要。联合治疗应进一步探索一个特殊的研究领域，包括联合的LRT、分子治疗和辅助性全身治疗与外科治疗。随着有关这些治疗的更多数据出现，为肝癌实现最佳个性化治疗将继续是理想的目标。原文：
CouriT,PillaiA.GoalsandtargetsforpersonalizedtherapyforHCC.HepatolInt.Mar;1(2):-17.doi:10.7/s---1.EpubJan1.Review.PubMedPMID:.
译者述评：中期肝癌的姑息治疗以TACE治疗为主，其他疗法并未显示相对于TACE的生存优势。晚期肝癌的治疗出现了越来越多的靶向药物和免疫药物，未来可期。译者简介：
靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午周四上午
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