一、概述
（一）定义
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，简称甲亢。
（二）分类
按照发病部位和病因可分为原发性甲亢和中枢性甲亢。原发性甲亢属于甲状腺腺体本身病变，包括自身免疫性甲亢——Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）、多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。而中枢性甲亢又称为垂体性甲亢，是由于垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤分泌过多TSH所致甲亢。在甲亢分类中，以Graves病为最多见，约占所有甲亢的80%，为本指南主要讨论内容。
二、病因
甲亢的发病机制因病因不同而异。
Graves病为自身免疫性疾病，在具有遗传易感的人群（特别是女性）中，环境因素如吸烟、高碘饮食、应激、感染、妊娠等可促进发病，细胞免疫及体液免疫均参与了发病过程。
三、诊断
1．症状和体征：
甲亢患者以代谢亢进和神经、循环、消化等系统兴奋性增高为主要临床表现。
（1）高代谢症候群：是最常见的临床表现，包括乏力、怕热、多汗、皮肤温暖、潮湿、低热、体重下降等。
（2）神经系统：易激惹、失眠、紧张、焦虑、烦躁、常常注意力不集中。伸舌或双手平举可见细震颤、腱反射活跃。
（3）眼部表现：分为两种类型，一类为非浸润性（单纯性）突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关，眼球轻度突出，可见眼裂增宽、瞬目减少等眼征。另一类为浸润性突眼，即Graves眼病，病因与眶后组织的炎症反应有关。双眼球明显突出，少数患者为单侧突眼。眼部可有异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、视力下降等症状，查体可见眼睑肿胀、结膜充血水肿、眼球活动受限，严重者眼球固定、眼睑闭合不全、角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。
（4）甲状腺：Graves病患者甲状腺多呈弥漫性肿大，质地软或坚韧，无压痛，上、下极可触及震颤，闻及血管杂音。结节性毒性甲状腺肿患者可触及甲状腺结节性肿大。甲状腺自主性高功能腺瘤患者可扪及孤立结节。
（5）心血管系统：患者感心悸、气促、活动后加剧。心率增快、心尖部第一心音亢进、可闻及收缩期杂音；心律失常以房性期前收缩为最常见，也可见室性或交界性期前收缩、阵发性或持续性心房颤动。严重者可发生心肌缺血、心脏增大、心力衰竭。
（6）消化系统：常表现为食欲亢进、大便次数增多或腹泻、肠鸣音活跃。少数患者可出现恶心、呕吐等症状，或出现转氨酶升高、黄疸等肝功能异常表现。
（7）血液系统：部分患者有轻度贫血，外周血白细胞和血小板计数可有轻度降低。
（8）胫前黏液性水肿：是Graves病的特征性皮肤表现，发生率大约为5%。常见于胫骨前下1/3部位，皮损多为对称性，早期皮肤增厚、变粗、毛囊角化，可见广泛大小不等的红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，后期皮肤如橘皮或树皮样，可伴继发性感染和色素沉着。
（9）内分泌系统：女性常表现为月经量减少、周期延长，甚至闭经。男性可出现乳房发育、阳痿等症状。由于骨代谢转换加速，可引起低骨量或骨质疏松症。
四、治疗
（一）Graves病的治疗
治疗选择包括：ATD治疗、I治疗、手术治疗。采取何种治疗措施，需综合考虑，依据患者的具体情况、治疗方式利弊和治疗意愿而定。
1．一般治疗：
低碘饮食，戒烟，注意补充足够的热量和营养，包括蛋白质、B族维生素等。平时不宜喝浓茶、咖啡等刺激性饮料，如出汗多，应保证水分摄入。适当休息，避免情绪激动、感染、过度劳累等，如烦躁不安或失眠较重者可给予地西泮类镇静剂。
2．ATD治疗：
（1）适应证[1]：
①轻、中度病情。
②甲状腺轻、中度肿大。
③孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者。
④手术前和I治疗前的准备。
⑤手术后复发且不适宜I治疗者。
⑥中至重度活动的甲亢突眼患者。
（2）禁忌证[7]：外周血白细胞计数3.0×/L或对该类药物有过敏反应，以及其他不良反应的甲亢患者。
（3）药物选择：常用硫脲类药物，主要为咪唑类和硫氧嘧啶类，前者的代表药物是甲巯咪唑（methimazole，MMI），后者的代表药物是丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。PTU通过抑制5′脱碘酶活性而减少外周组织T4转化为T3，但肝毒性大于MMI，故除严重病例、甲状腺危象、妊娠早期或对MMI过敏者首选PTU治疗外，其他情况MMI应列为首选药物。
（4）疗程：分3个阶段：初始阶段、减量阶段、维持阶段。
①初始阶段：MMI起始剂量为20~40mg/d，每天1次或2次口服。起始剂量也可参照患者的FT4水平：如超过正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）1.0~1.5倍：5~10mg/d；1.5~2.0倍：10~20mg/d；2.0~3.0倍：30~40mg/d。
PTU起始剂量为mg/d，视病情轻重~mg/d，最大量mg/d，分次口服。用药后需要等待甲状腺存储的甲状腺激素消耗，一般在服药2~3周后临床症状减轻，4~6周后代谢状态可以恢复正常，故应在用药4周后复查甲状腺功能以评估治疗效果。
②减量阶段：当症状好转、甲状腺功能接近正常时可逐步减少药物用量。在减量过程中，每2~4周随访1次，每次减少MMI5mg或者PTU50mg，不宜减量过快，此阶段约需2~3个月[7]。每次随访要监测患者的代谢状况以及检测甲状腺功能，尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。如果减量后病情有反复，则需要重新增加剂量并维持一段时间。
③维持阶段：MMI5~10mg/d，PTU50~mg/d，视病情调整剂量，一些患者只需要更少的ATD剂量即可维持正常的甲状腺功能，每2个月复查甲功，为期1~2年[7]。个别患者需要延长维持治疗疗程。
注意：初始及减量阶段不主张联用左甲状腺素（L-T4），维持期可联用L-T4维持正常的甲状腺功能[7]。
（5）不良反应及处理：ATD的优点是简便、安全、有效，但在治疗过程中需警惕不良反应发生。所有患者在治疗前后均应监测血常规、肝功能等指标，并告知其ATD的不良反应。
①肝功能受损：甲亢本身可引起轻度肝功能异常，转氨酶升高通常2倍ULN，且随着甲亢治疗好转而恢复正常[12]，故应在用药前检查基础肝功能，以区别是否为药物的不良反应。如基线转氨酶3~5倍ULN，避免使用ATD治疗[13]，医院，进一步检查肝功能异常的原因，接受相应治疗，并根据病情决定下一步治疗方案。基线合并肝功能异常者建议慎用PTU。起始ATD治疗后每2~4周检测肝功能，如果患者在服用ATD后发生肝功能异常或肝功能异常加重，应考虑为ATD的不良反应。如转氨酶持续上升或转氨酶3倍ULN，需考虑停药[6,11]。PTU主要为肝细胞损伤，约8.3%的患者转氨酶高于3倍ULN[14]，偶见致命的暴发性肝细胞损伤和肝衰竭；MMI肝细胞损伤极为罕见，主要为胆汁淤积症[3,11]。
②外周血白细胞减少：由于Graves病本身也可引起白细胞减少，因此在治疗前应进行血常规检测，如白细胞计数持续3.0×/L，不宜起始ATD治疗[7]。约0.3%的患者会出现白细胞减少，多发生于初治1~3个月内，故治疗初期应每1~2周检查1次血常规。如在用药后白细胞出现逐步下降趋势，一般3.0×/L，立刻终止用药[7]。用药期间嘱患者如出现咽痛、发热应及时就诊，谨防粒细胞缺乏症发生，重者可危及生命。如在使用MMI或PTU过程中出现粒细胞缺乏症或其他严重不良反应，不建议更换另一种ATD，因为两种药物的不良反应风险可能存在交叉。
③过敏性皮疹：发生率为1%~5%。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗。如治疗效果不佳或进一步加重应考虑停ATD，改为I或手术治疗。如I或手术治疗不可行，可考虑在密切监测皮肤状况的前提下改用另一种ATD。如有剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应立即停药，亦不能更换另一种ATD[13]。
④少见不良反应：PTU会引起抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的小血管炎，发病率很低，仅0.1%~0.5%，其风险随着用药时间延长而增加。PTU及MMI均可引起关节痛和狼疮样综合征，发病率1%~2%。
（6）停药指征和复发：甲状腺功能正常、疗程足够、TRAb阴性可以考虑停药。推荐在停ATD前检测TRAb水平。甲亢缓解的定义是停药1年，仍能维持甲状腺功能正常。ATD停药后甲亢复发率约为50%。研究发现，轻中度病情、甲状腺体积较小、TRAb转阴性、小剂量ATD即能长期维持正常甲状腺功能的患者治疗缓解率高，复发率低；其他有益因素还包括：适应证选择恰当、治疗合理、疗程足够、管理良好等[3,6,15,16]。
3．β受体阻滞剂：
该类药物通过阻断靶器官的交感神经肾上腺能受体的活性，达到抑制儿茶酚胺升高的作用，改善烦躁、怕热、多汗、心动过速、肌肉震颤等症状。另外，还能抑制外周组织T4转换为T3，阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。
老年患者、静息心率90次/min或合并心血管疾病的患者均可应用该类药物。首选β1、β2受体阻滞剂盐酸普萘洛尔，10~40mg/d，每6~8小时口服1次，支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用。此时可用选择性β1受体阻滞剂，如酒石酸美托洛尔，每日2~3次，每次25~50mg。
禁忌证还包括心脏传导阻滞和非严重心动过速引起的充血性心力衰竭等。在不能耐受β受体阻滞剂的患者中，非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，如地尔硫等对控制心率可能有作用。
4．I治疗：
I治疗具有不良反应少、治疗效果较好、复发率低、适用人群广等许多优点。其作用原理是：I在衰变过程中释放β射线，β射线有较强的电离辐射能力，使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺激素合成和分泌减少，甲状腺体积也随之缩小，由此达到治疗甲亢的目的。一般在治疗1个月左右显效，治疗3~4个月约60%以上患者的甲状腺功能恢复至正常。对于I治疗3~6个月后甲亢未缓解的患者，可建议再次行I治疗。
（1）适应证[1]：
①甲状腺肿大Ⅱ度以上。
②对ATD过敏。
③ATD治疗或者手术治疗后复发。
④甲亢合并心脏病。
⑤甲亢伴白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少。
⑥甲亢合并肝、肾等脏器功能损害。
⑦拒绝手术治疗或者有手术禁忌证。
⑧浸润性突眼。
（2）禁忌证：妊娠和哺乳期[1]。
（3）并发症：I治疗的主要并发症为甲减，年发生率2%~3%。
5．手术治疗：
（1）适应证[1]：
①甲状腺肿大显著（80g），有压迫症状。
②中度、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者。
③胸骨后甲状腺肿。
④细针穿刺细胞学证实甲状腺癌或者怀疑恶变。
⑤ATD治疗无效或者过敏的妊娠期甲亢患者，手术需要在孕中期（4~6个月）实施。
（2）禁忌证[1]：
①合并较重心脏、肝、肾疾病不能耐受手术者。
②孕早期（1~3个月）和孕晚期（7~9个月）。
手术前患者的甲状腺功能应控制在正常状态。主要术式为次全切除术或全切除术。手术对Graves病有较高的治愈率，全切除术后复发率几乎为0，而次全切除术后5年持续甲亢未缓解率或复发率仅为8%。最常见的并发症为甲状旁腺损伤所致低钙血症（暂时性或永久性）、喉返或喉上神经损伤（暂时性或永久性）、术后出血和麻醉相关并发症。甲状腺全切除术后患者全部发生甲减，次全切除术后甲减发生率为25.6%，此时需要甲状腺激素替代治疗。
五、疾病管理
（一）分级诊疗流程
基层医疗卫生机构可承担甲亢的初步诊断、治疗及长期随访管理工作，能够识别出不宜在基层诊治的甲亢患者并及时转诊（图2）。
注：甲亢 甲状腺功能亢进症；TSH促甲状腺激素；FT3游离三碘甲状腺原氨酸；FT4游离甲状腺素；↓降低；↑升高；ATD抗甲状腺药物
图2甲状腺功能亢进症分级诊疗流程图
（二）随访与评估
1．ATD总疗程一般为1~2年。停药后建议随访初期每个月复查甲状腺功能，每3个月复查TRAb，如病情稳定，则可将随访间隔逐步延长至3~12个月。
2．I治疗后，建议1~2个月内复查甲状腺功能，之后6个月内每4~6周复查甲状腺功能，以及早发现甲减并予治疗，病情稳定后随访间隔可逐渐延长至6~12个月。手术治疗后，建议每6~8周复查甲状腺功能，直至病情平稳后逐渐延长随访间隔。
3．甲亢的高危人群：具有下列任何1项及以上甲亢危险因素者，可视为甲亢高危人群。
（1）既往曾患过甲亢或有甲亢家族史。
（2）甲状腺结节或甲状腺肿。
（3）有自身免疫性甲状腺疾病。
（4）长期服用含碘药物。
（5）长期失眠、焦虑。
（6）不明原因的消瘦、乏力、心动过速、心房颤动、易激惹等症状。
（7）反复发作四肢无力。
对于（1）~（5）项的高危人群，建议定期随访，每6~12个月检测甲状腺功能、TRAb和甲状腺超声等。对于（6）、（7）项的高危人群，建议作为甲亢疑似患者启动甲亢分级诊疗流程。
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