作者：杨发才李敬东段安琪薄志远沈宁佳朱斌俞文隆崔龙久王向余良河尹磊傅晓辉张永杰邱应和
文章来源：中华外科杂志,,57(11)
摘要目的探讨AJCC第8版胆囊癌TNM分期中pT3期分期的合理性。
方法回顾性收集年5月至年9月海军军医医院胆道二科收治的88例pT3期胆囊癌患者的临床和病理学资料。将pT3期进一步分为：（1）pT3a期：肿瘤穿透浆膜，但未直接侵入肝脏和（或）一个邻近器官或结构；（2）pT3b期：肿瘤穿透浆膜且直接侵入肝脏和（或）一个邻近器官或结构。pT3a期患者45例，其中男性15例，女性30例，年龄36~80岁，中位年龄59岁；pT3b期患者43例，其中男性24例，女性19例，年龄41~78岁，中位年龄63岁。根据手术根治情况将pT3a期和pT3b期患者进一步分为胆囊癌根治术组和胆囊癌扩大根治术组。符合正态分布计量资料的组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布计量资料的组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank检验。
结果（1）pT3b期患者的血清总胆红素[15.6（90.3）mmol/L]、白蛋白[40.2（4.8）mmol/L]、CA19-9[.90（.78）U/ml]水平高于pT3a期患者[10.2（6.8）mmol/L、41.8（4.9）mmol/L、14.35（36.27）U/ml]（Z=-3.、-1.、-3.，P值均0.05），pT3b期患者术后并发症发生率（24.4%）高于pT3a期患者（8.9%）（P0.05），术后住院时间[12（7）d]和总体住院时间[（26±17）d]长于pT3a期患者[（10±5）d和（19±7）d]（P值均0.05）。（2）pT3b和pT3a期患者的1、3、5年累积生存率分别为53%、22%、22%和69%、46%、38%，中位生存时间分别为13个月和26个月，两组生存率的差异有统计学意义（χ2=5.，P=0.）。（3）pT3b期患者中行胆囊癌扩大根治术患者（n=19）和胆囊癌根治术患者（n=24）的1、3年累积生存率分别为73%、28%和36%、7%，中位生存时间分别为20个月和9个月，两组生存率的差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）。
结论pT3期胆囊癌在AJCC第8版胆囊癌TNM分期的基础上可进一步细分为pT3a期和pT3b期。将pT3b期胆囊癌患者的基础状况、手术耐受情况等综合评估后可选择合适的患者行胆囊癌扩大根治术。
胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，外科根治手术仍是其最有效的治疗方式。研究结果显示，T分期是胆囊癌患者的预后因素，各T分期患者的预后明显不同，其中T3期患者的5年生存率为10%~19.2%。AJCC第8版胆囊癌TNM分期标准将胆囊癌穿透浆膜和（或）直接侵入肝脏、一个邻近器官或结构整体划分为T3期，然而，pT3期胆囊癌能否依据肿瘤侵犯范围进一步细分及其临床意义尚不明确。我们回顾性分析了近5年海军军医医院胆道二科施行胆囊癌根治术或扩大根治术治疗的pT3期胆囊癌患者的临床及病理学资料，探讨AJCC第8版胆囊癌TNM分期中pT3期分期的合理性。资料与方法
一、pT3期肿瘤侵犯范围的定义AJCC第8版胆囊癌TNM分期标准将T3期定义为胆囊癌穿透浆膜和（或）直接侵入肝脏、一个邻近器官或结构。现将pT3期肿瘤进一步分为pT3a期和pT3b期，根据图1中所示的方案，在组织病理学上定义肿瘤侵犯的范围。pT3a期，即肿瘤穿透浆膜，但未直接侵入肝脏和（或）一个邻近器官或结构。根据肉眼观察及组织病理学检查结果，将肿瘤少部分位于肝脏侧、未侵及或侵及肌周结缔组织且未进入肝脏时，定义为pT3a期（图1A）。pT3b期，即肿瘤穿透浆膜且直接侵入肝脏和（或）一个邻近器官或结构（图1B）。二、纳入标准和排除标准
纳入标准：（1）术前及术中诊断为胆囊癌，术后病理学检查结果确诊为胆囊腺癌。（2）术后根据AJCC第8版TNM分期为pT3N0~2M0期。（3）行胆囊癌根治术或胆囊癌扩大根治术，且术后病理学检查结果证实为R0切除。（4）有完整的临床资料，可用于诊断和评估。排除标准：（1）术前及术中诊断为胆囊癌，术后病理学检查结果提示非胆囊腺癌或其他胆囊良性疾病。（2）胆囊癌合并其他肿瘤。（3）淋巴结明显肿大并融合成团，包绕动静脉，无法切除。（4）术前行新辅助治疗。（5）随访资料不完整。三、一般资料及分组采用回顾性队列研究方法。收集年5月至年9月于海军军医医院胆道二科接受胆囊癌根治术的例pT3期胆囊癌患者的临床及病理学资料，根据纳入和排除标准，88例（80.7%）患者纳入本研究。男性39例，女性49例，年龄36~80岁，中位年龄64岁。根据AJCC第8版胆囊癌TNM分期将pT3期患者分为两组：pT3a期组（A组）45例，其中男性15例，女性30例，年龄36~80岁，中位年龄59岁；pT3b期组（B组）43例，其中男性24例，女性19例，年龄41~78岁，中位年龄63岁。两组患者年龄和性别构成的差异均无统计学意义（P值均0.05），具有可比性（表1）。根据外科手术根治情况将A组和B组进一步分为行胆囊癌根治术组[A1组（n=35）和B1组（n=24）]和胆囊癌扩大根治术组[A2组（n=10）和B2组（n=19）]。所有患者均行手术治疗，无围手术期死亡，术后并发症经保守治疗后好转出院。术后并发症主要包括肝功能衰竭、腹腔感染、胆瘘和切口感染。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求。术前患者均签署知情同意书。四、手术方法入组患者均接受了胆囊癌根治术或胆囊癌扩大根治术，其手术步骤如下：（1）开腹后常规探查，确定无肉眼转移灶后进行手术。（2）胆囊癌根治术为胆囊切除、胆囊床旁肝组织楔形切除或肝脏4b段和5段切除及区域淋巴结清扫。胆囊癌扩大根治术为胆囊切除、主要肝切除及区域淋巴结清扫或扩大淋巴结清扫。术中发现或怀疑肿瘤侵及肝外胆管时行胆管切除、胆肠吻合，侵及胃、十二指肠、结肠、胰头者则行相应的器官或组织切除。区域淋巴结清扫范围为胆囊管周围及肝十二指肠韧带内的淋巴结。扩大淋巴结清扫范围为在区域淋巴结清扫的基础上扩大清扫至胰头后、肝总动脉旁、腹腔干旁等部位淋巴结。主要肝切除为肝切除范围≥3个肝段。（3）A组中17例、B组中5例的意外胆囊癌患者（均在院外接受了胆囊切除术后，病理诊断为胆囊癌）和A组中5例在院外因诊断失误施行胆囊切除术后的患者均接受了第二次手术。A2组中1例患者术中怀疑肿瘤侵犯横结肠，在胆囊癌扩大根治的基础上还切除了右半结肠并行肠肠吻合术，术后病理学检查结果证实横结肠未受肿瘤侵犯；B2组中1例肿瘤侵犯胃窦，在胆囊癌扩大根治的基础上切除远端胃大部，并行胃肠吻合术。1例存在胰腺侵犯的病例接受了肝胰十二指肠切除。五、观察指标（1）A组和B组患者的临床和病理学因素。（2）A组和B组患者的随访和生存情况：1、3、5年累积生存率。（3）A1组和A2组、B1组和B2组中胆囊癌根治与扩大根治对患者预后的影响。六、随访方法采取门诊和电话方式对患者进行随访，了解患者术后总体生存情况。随访开始时间为手术当日，随访结束为患者死亡或截至年2月。七、统计学方法采用SPSS22.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank检验。累积生存率采用寿命表法。以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、临床及病理特征A组和B组患者的临床和病理学资料见表1。B组的术前血清总胆红素、ALT、CA19-9水平高于A组（P值均0.05），B组的术后并发症发生率（24.4%）高于A组（8.9%）（P0.05），术后住院时间[12（7）d]和总体住院时间[（26±17）d]长于A组[（10±5）d和（19±7）d]（P值均0.05）。B组的扩大胆囊癌根治术比例（44.2%）高于A组（22.2%）（χ2=4.，P=0.），白蛋白水平（40.2mmol/L）和意外胆囊癌的发生率（11.6%）低于A组（41.8mmol/L和37.8%）（Z=-1.，P0.05；χ2=8.，P=0.）。在术后淋巴结病理学检查中，pT3期淋巴结转移率为42.0%，其中pT3b期与pT3a期分别为53.5%和31.1%。二、随访及生存情况患者随访69个月（范围：2~66个月）。对88例pT3期胆囊癌患者进行生存分析，1、3、5年累积生存率分别为61%、21%、21%，中位生存时间为18个月（图2）。进一步对pT3b期和pT3a期的患者进行生存分析，1、3、5年累积生存率分别为53%、22%、22%和69%、46%、38%，中位生存时间分别为13个月和26个月。两组累积总体生存率的差异有统计学意义（χ2=5.，P=0.）（图3）。三、胆囊癌扩大根治及预后根据两组患者的外科手术根治情况进一步分为胆囊癌根治术组和胆囊癌扩大根治术组。对A1组和A2组患者进行生存分析，1、3年累积生存率分别为72%、30%和56%、26%，中位生存时间分别为30个月和17个月（图4），两组生存率的差异无统计学意义（χ2=0.，P=0.）。对B1组和B2组患者进行生存分析，1、3年累积生存率分别为36%、7%和73%、28%，中位生存时间分别为9个月和20个月（图5），两组累积总体生存率的差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）。讨论
肿瘤的侵犯范围及程度是胆囊癌根治术后患者的重要预后因素。淋巴结转移是胆囊癌的预后因素。有研究结果证实，胆囊癌通过淋巴管浸润、淋巴结转移及肝小静脉血行转移。最近一项研究结果表明，位于肝脏侧的pT2期胆囊癌患者更易发生淋巴结转移，但阳性淋巴结检出率和淋巴结转移位置与肿瘤位于腹腔侧者相比较无差异。这可能与位于肝脏侧部分的胆囊，其肌层周围结缔组织含量更丰富，淋巴管含量更多有关。Yamamoto等研究发现，晚期胆囊癌伴肝转移或肝动脉侵犯是胆囊癌预后不良的影响因素。在本研究中，我们回顾性分析了将pT3期胆囊癌进一步分为pT3a期和pT3b期的临床意义。我们发现，pT3a期患者在术前血清总胆红素、ALT、白蛋白、CA19-9的水平，以及术后并发症发生率、住院时间等方面有明显临床优势，并且pT3a期胆囊癌患者总体生存率优于pT3b期。同时，我们也发现意外胆囊癌更常发生于pT3a期患者。另外，对pT3b期胆囊癌患者行扩大根治术可改善其术后总体生存时间。我们认为这些临床差异与肿瘤的侵犯范围相关。在本研究中，pT3b期胆囊癌侵犯肝脏的比例为79%（34/43）、侵犯胆管的比例为28%（12/43）、侵犯胃和胰腺的比例为5%（2/43）。另外，pT3a期和pT3b期患者的淋巴结阳性率分别为31.1%和53.5%。遗憾的是，pT3a期和pT3b期患者的淋巴结转移率的差异无统计学意义（P=0.），但尚需大样本数据进一步验证其可靠性。因此我们认为，pT3期胆囊癌患者的肿瘤侵犯范围越大，其预后越差，这可能与肿瘤侵犯肝脏和胆管有关。胆囊与十二指肠、结肠、腹壁等邻近的组织和器官相接触，常伴有周围组织和器官侵犯，要达到R0切除，通常需要整块切除受累的组织或器官。无论早期还是局部晚期胆囊癌患者，R0切除可以明显改善患者预后。多项研究结果显示，局部晚期胆囊癌行主要肝切除、肝胰十二指肠切除的扩大根治术患者总体生存期优于不可切除患者。但对于T3期或T4期肿瘤，手术切除的范围尚存争议。有研究者认为，对晚期胆囊癌行扩大根治性切除手术与较长时间的无病生存率和总体生存率无相关性，该结果得到近期几项研究结果的支持。决定患者术后长期生存最重要的预测因素是肿瘤的生物学特性和分期，而不是切除的范围。另外，多中心的回顾性研究结果表明，对晚期胆囊癌扩大淋巴结清扫范围有利于改善患者预后，清扫范围包括胰头后、肝总动脉旁、腹腔干旁等。在本研究中，行胆囊癌扩大根治术的pT3b期患者的总体生存时间优于行胆囊癌根治术患者，其中行扩大根治术患者淋巴结清扫范围均包括胰头后、肝总动脉旁、腹腔干旁等。对胆囊癌患者行扩大根治术，有利于提高淋巴结的检出个数及实现R0切除，使得TNM分期更精准，从而更好地指导患者术后综合治疗。本研究中pT3b期胆囊癌行扩大根治术患者平均检出8个淋巴结，最少检出4个，最多检出16个；然而，在行胆囊癌根治术的患者平均检出4个淋巴结，最少检出1个，最多检出12个。两组患者淋巴结检出个数相比较，差异有统计学意义（t=4.，P0.01）。本组患者均实现R0切除，提示行扩大根治有利于延长患者生存时间，特别是短期生存时间。有趣的是，在pT3a期患者采取不同的根治手术并未观察到这样的结果，反而行扩大根治术患者总体生存时间低于行根治术患者。我们总结原因可能是因为该部分患者多是在术中怀疑存在多处淋巴转移的情况下采取扩大根治措施，并且术后病理学检查结果提示淋巴结转移率达6/10，预后较差。综上所述，根据pT3期胆囊癌侵犯范围的不同，患者的临床及病理学表现亦存在差异，提示AJCC第8版胆囊癌TNM分期中pT3期分期存在一定的缺陷，至少未考虑肿瘤侵犯范围这个重要因素。因此，我们建议将pT3期进一步分为pT3a期和pT3b期。对于pT3b期胆囊癌应根据患者的基础状况、手术的耐受情况等综合评估后再行胆囊癌扩大根治术。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献名家视频推荐文章
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