“重肝在线”栏目是由全国疑难及重症肝病攻关协作组及中华医学会肝病学分会重肝与人工肝学组主办，北京肝胆相照公益基金会、北京医药科学技术发展协会承办，段钟平教授、韩涛教授任总编辑，陈煜教授任执行编辑，孔明教授任秘书。专栏聚焦肝衰竭、人工肝等重症肝病领域的国内外最新学术进展，旨在传播肝病相关新技术、新药物、新方法、新思路，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台。
本期“重肝在线”，我们邀请到医院王荣琦教授对戊型肝炎相关慢加急性肝衰竭临床特征、治疗与预防进行分享，以帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力。
戊型肝炎是由戊型肝炎病毒引起的急性肝炎，主要经粪-口途径传播，戊肝的传播途径、症状体征与甲肝相似，但临床表现较甲型肝炎严重，常常出现胆汁淤积，甚至发展为重型肝炎，发生率为5%~10%，是引起全球范围内急性病毒性肝炎最常见的原因[1]。近年来，我国报告的散发性戊肝病例有上升趋势，自年至年我国报告的戊肝病例数增加70%，年报告例。在某些地区，HEV感染已成为急性散发性肝炎的主要病因[2]。
我国是慢性乙型肝炎（HBV）感染大国，HBV重叠其他肝炎病毒感染常可导致病情的加重，会迅速引起稳定期的肝病患者肝功能急剧恶化，发生慢加急性肝衰竭(ACLF)，甚至进展为多器官功能衰竭，病死率高。HBV重叠HEV感染作为临床上最常见的一种重叠感染形式，也是导致ACLF的重要病因。
戊型肝炎感染与慢加急性肝衰竭
ACLF导致的肝功能急剧恶化的发病机制极为复杂，与宿主机体内的各种免疫、炎症应答、免疫系统失衡等密切相关。HEV对慢性肝病患者病情加重的机制主要有两种，一方面HEV可直接破坏或通过诱发免疫反应加重对肝细胞的损伤[2]；另一方面，HEV可以刺激机体的免疫系统，激活炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-ɑ）和白介素（IL-6）等，以此造成的肝细胞损伤更为严重[3,4]。
在针对ACLF的一项大型前瞻性研究中，Garg等[5]总结了91位ACLF患者的临床、生化及病因学概况。其中有61%的患者，其急性肝损伤为HEV感染所致。张晓红等年的研究结果显示[6]：CHB患者重叠戊型肝炎是导致ACLF的触发因素，其并发症的发生率高达94.9%，肝衰竭的发生率为39.7%。
HEV相关ACLF的临床特征
ACLF病程的典型标志是出现一个或多个器官功能衰竭。戊型肝炎相关ACLF的基本临床表现和其他病因引起的ACLF的表现相似。Garg等[5]进行的研究中，几乎所有的患者均有黄疸，78%的患者有腹水，33%的患者有3~4级的肝性脑病，34%的患者有败血症，36%的患者有肾功能衰竭。一般2周后30%的存活患者可出现多器官功能衰竭，衰竭的器官数量与住院患者的死亡率明显相关。除了衰竭的器官数量，患者年龄、是否出现肝性脑病、MELD评分、总胆红素的高低均是决定患者预后的潜在因素[5]。
HBV重叠HEV相关慢加急性肝衰竭
HBV与HEV重叠感染相关ACLF患者病情更为严重，预后更差。与单纯HBV感染所致ACLF患者相比，HBV与HEV重叠感染致ACLF患者TBiL、MELD评分、肝性脑病发生率以及病死率显著升高，PTA明显降低。
HBV重叠HEV感染后病情加重的原因机制尚未完全清楚。戊型肝炎的发病主要与细胞免疫反应介导有关，HBV重叠HEV感染后，HEV可能通过病毒直接破坏及诱发免疫反应造成肝细胞的损伤[4]；也可作为一种诱发因素，刺激单核/巨噬细胞、肝枯否细胞、TNF-ɑ、IL-6等细胞因子的产生，对肝细胞形成更为严重的二次损伤[7]。由于HBV患者肝功能储备下降，重叠感染HEV后加速了慢性HBV感染者的肝脏损害进程，导致患者病情加重。另有研究发现，HEV具有嗜胆管上皮细胞性，可与胆管上皮细胞结合，导致胆红素无法脂化，加重分泌障碍，肝内毛细胆管损害加剧，引起胆红素排泄严重障碍，导致高胆红素血症。因此在临床上表现出更为严重的高胆红素血症、凝血功能障碍、高MELD评分及高并发症发生率和高死亡率。
HEV相关ACLF治疗及预防
HEV相关ACLF患者在临床上需要重症监护治疗，以早诊断、早治疗、综合治疗和防治并发症治疗为原则，治疗目标在于清除诱因，预防肝功能进一步恶化，逆转衰竭器官的功能。目前主要的治疗包括：
1.基础支持治疗：卧床休息减轻肝脏负担；积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子和白蛋白，改善循环障碍，缓解腹胀；行血气监测，积极纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症等电解质及酸碱平衡紊乱；注意消毒隔离，预防院内感染。
2.保肝护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等保肝药物因具有抗氧化、中和自由基及解毒作用，可用于HEV相关ACLF患者，以改善肝衰竭患者的预后。
3.抗病毒治疗：目前对急性HEV感染没有确切的抗病毒治疗方案，年EASL指南建议，对于急性戊型肝炎病毒感染通常不需要抗病毒治疗；在严重急性戊型肝炎或慢加急性肝衰竭患者中推荐考虑利巴韦林治疗。对于HBV合并HEV致ACLF的患者，推荐HBVDNA检测阳性的患者均应使用核苷类似物抗病毒治疗，治疗期间，酌情减少免疫抑制剂的剂量，并给予利巴韦林至少12周。随后，应检测血清或粪便中的HEVRNA。如果检测到HEVRNA，应继续服用利巴韦林12周，同时应伴有核苷（酸）类似物（如替诺福韦或恩替卡韦）的使用[8]。
4.糖皮质激素：糖皮质激素作为一种广谱免疫抑制剂可阻止或延缓细胞免疫反应，从而降低对肝细胞的损伤，延缓肝纤维化，抑制肝细胞凋亡。短期应用糖皮质激素可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死，进而减轻肝损伤。糖皮质激素治疗HEV感染可能是安全的，但需要更多的数据支持[8]。
5.人工肝支持系统的应用：人工肝支持系统是辅助治疗肝衰竭有效的方法之一，应根据患者的具体情况合理选择不同方法进行人工肝治疗。
6.预防及治疗并发症：肝衰竭患者因机体抵抗力差，容易并发严重感染、凝血功能障碍、肝性脑病、肝肾综合征，多器官功能障碍等多种严重并发症。慢性乙肝患者若合并感染HEV会加重肝损害，甚至引起ACLF，导致高死亡率，因此，应对乙肝感染者进行戊肝的重点预防。目前，全球范围唯一一种HEV疫苗已在中国获得批准并投入使用，该疫苗III期临床试验证明，疫苗具有良好的有效性与安全性，在乙肝表面抗原阳性的成人中的安全性和免疫原性与普通人群相当，可预防乙肝感染人群重叠感染戊型肝炎病毒。
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[1]LiP,LiuJ,LiY,etal.TheglobalepidemiologyofhepatitisEvirusinfection:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LiverInt,23(5):-.
[2]庄辉.加强戊型肝炎防控[J].中国病毒病杂志,,9(3):-.
[3]WedemeyerH,PischkeS,MannsMP.Pathogenesisandtreatmentofhepatitisevirusinfection.Gastroenterology,,(6):-.
[4]SalamGD,KumarA,KarPA,etal.Serumtumornecrosisfactor-alphalevelinhepatitisEvirus-relatedacuteviralhepatitisandfulminanthepaticfailureinpregnantwomen.HepatolRes,(8):-.
[5]GargH,KumarA,GargV,etal.Clincalprofileandpredictorsofmortalityinpatientsofacuthicvefailure.DigLiverDis,,44:-.
[6]ZhangXH,KeWM,XieJQ,etal.ComparisonofeffectsofhepatitisEorAviralsuperinfectioninpatientswithchronichepatitisB[].HepatolInt,,4(3)-.
[7]LeitheadJA,FergusonJW,BatesCM,etal.Chronickidneydiseaseafterlivertransplantationforacuteliverfailureisnotassociatedwithperioperativerenaldysfunction.AmJTransplant,,11(9):-.
[8]LiY,TangSH.AnexcerptofEASLclinicalpracticeguidelinesonhepatitisEvirusinfection[J].JClinHepatol,,34(7):-.
●作者简介
王荣琦教授
?医院中西医结合肝病科副主任
?医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
?中华医学会肝病学分会青年委员会副主任委员
?中国中西医结合医师协会肝病专家委员会常委
?中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组委员
?河北省医学会肝病学分会候任主委
?河北省中西医结合肝病学会常委
?河北省医师协会肝病分会委员
?《中华肝脏病杂志》通讯编委
?《临床肝脏病杂志》、《中国病毒病杂志》审稿专家
?发表SCI及中华系列杂志等核心期刊学术论文50余篇，承担/参与国家级、省部级及市厅级科研课题17项
?主编/参编著作10部
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