腹腔镜手术治疗可切除的结直肠癌伴肝转移的前瞻性病例系列研究
本文原载于《中华外科杂志》年第12期
结直肠癌是常见的恶性肿瘤，据全球癌症统计资料，其发病率和死亡率分别居第3、第4位［1］。肝脏是结直肠癌最为常见的远处转移部位，结直肠癌肝转移（colorectalcancerwithlivermetastasis，CRCLM）也是此类患者最常见的死亡原因。对于可切除的CRCLM，“结直肠癌切除+肝转移癌切除”是其标准治疗方法［2］，术后5年生存率为26%～51%［34］。虽然腹腔镜手术已经被应用于CRCLM的治疗［5］，但CRCLM诊疗指南或规范中至今未见腹腔镜结直肠癌以及肝转移癌切除手术的推荐。为研究腹腔镜手术在可切除的CRCLM中的安全性、可行性以及生存效果，我们开展了一项前瞻性研究，现将结果报告如下。
资料与方法
一、研究设计
1.入选标准：（1）年龄20～80岁；（2）同时性CRCLM：结直肠癌确诊时发现的或术后6个月内发现的肝转移；（3）异时性CRCLM：结直肠癌手术6个月后发现的肝转移；（4）能够耐受全身麻醉下的手术治疗，标准为美国麻醉师协会（AmericanSocietyofAnesthesiology，ASA）评分Ⅰ～Ⅱ级；（5）能够耐受化疗，标准为卡氏体能状态（Karnofskyperformancestatus，KPS）评分≥60；（6）原发结直肠癌及肝转移瘤均可被R0切除，且均拟接受手术治疗；（7）术前由结直肠外科和肝脏外科医师团队评估，认为腹腔镜结直肠癌切除及腹腔镜肝切除手术均具备可行性；（8）患者知情同意。
2.排除标准：（1）不能耐受手术或化疗；（2）肝脏以外尚有不可切除的转移病灶；（3）腹腔镜结直肠、肝脏手术任何一种术式中转为开放术式者；（4）存在未治愈的其他恶性肿瘤。
二、一般资料
1.患者入组情况：年1月到年1月，共有36例患者符合入组标准而入选本研究组；其中1例直肠癌伴同时性右肝多发转移患者在接受腹腔镜肝脏手术时中转为开放肝脏手术，故该例患者被剔除，最终有35例患者纳入分析。
2.基本资料：35例纳入分析的患者中，男性24例，女性11例，年龄35～80岁，平均年龄（64±12）岁，中位年龄67岁。原发肿瘤包括家族性腺瘤性息肉病并横结肠癌1例，盲肠癌及升结肠癌5例，降结肠癌1例，乙状结肠癌14例，直肠癌14例。原发结直肠癌的局部肿瘤分期均为cT≤3N≤2。同时性CRCLM27例，异时性CRCLM8例。
三、诊治策略
1.术前准备：所有患者经结肠镜、腹部CT、盆腔MRI（仅用于直肠癌
患者）明确结直肠癌的诊断，经肝脏MRI明确肝转移的部位、大小、数目，评估CRCLM的可切除性；经胸部CT、全身肿瘤代谢显像或PETCT排除肝外不可切除的转移病灶。患者经多学科综合治疗团队（multidisciplinaryteam，MDT）协作模式联合会诊，根据NCCN及欧洲临床肿瘤学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）结直肠癌及结直肠癌肝转移指南，制定综合诊治方案（包括是否行新辅助化疗及方案、同期抑或分期手术、术后辅助化疗方案、复发后的再次综合诊治方案等）。
2.手术方法：同期腹腔镜结直肠癌手术以及腹腔镜肝切除术的先后顺序、切除范围、切口选择等技术细节由结直肠外科、肝脏外科医生团队共同讨论决定。同期手术通常先采用头高脚低体位完成腹腔镜肝切除术，肝脏标本装袋后暂存于腹腔内；而后，再根据原发肿瘤位置选择体位（乙状结肠、直肠手术采用头低脚高体位，其他手术采用头高脚低体位）完成腹腔镜结直肠癌根治手术，根据结直肠肿瘤位置选择腹壁切口一并娩出肝脏手术标本；腹腔镜腹会阴联合切除手术患者腹部无切口，肝脏标本经会阴部切口娩出。
腹腔镜结直肠癌术后发现的同时性CRCLM以及异时性CRCLM患者，本次仅行腹腔镜肝切除术，结直肠外科、肝脏外科医生团队需共同讨论决定腹腔镜穿刺套管置入位置、腹腔粘连松解、是否可以使用前次手术切口娩出肝切除标本等技术细节。
腹腔镜肝切除手术均使用术中超声检查全部肝脏，明确转移灶的数量、分布，转移灶局部切除者须使用术中超声确定切除范围以及切缘情况。
3．随访方法：患者均采用门诊复查的方式随访，术后2年内每3个月复查一次，2年后每6个月复查一次。复查项目包括血清肿瘤标志物、胸部CT、腹部CT、肝脏MRI等。结直肠癌术后1年复查结肠镜。PET-CT不作为常规复查项目。
四、统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件对数据进行分析，正态分布的计量资料采用数值范围、x_±s及M表示，非正态分布的计量资料采用M（QR）表示。采用Kaplain-Meier生存曲线计算生存率。
结果
一、手术及术后并发症
1．整体手术情况：35例患者完成腹腔镜结直肠癌根治术及腹腔镜肝转移瘤切除术，共计切除了35个结直肠癌病灶以及62个肝转移灶。无围手术期死亡病例。23例同时性CRCLM患者接受了同期结直肠癌手术及肝脏手术。12例患者接受了分期手术，其中4例为同时性CRCLM（均为结直肠癌术后2～6个月内发现肝转移），另外8例均为异时性CRCLM。
2．结直肠癌手术：包括全结肠切除术1例（家族型腺瘤性息肉病伴横结肠癌），右半结肠癌根治术5例，左半结肠癌根治术1例，乙状结肠癌根治术14例，直肠癌根治术14例。结直肠手术术中出血量40～ml，平均出血量（80±32）ml，中位出血量70ml。所有结直肠癌标本的远、近端切缘为阴性，直肠癌标本的环周切缘亦为阴性。每例清扫淋巴结数目12～19个，平均（15.6±1.9）个，中位数15个。所有结直肠手术无吻合口漏、吻合口出血、腹腔感染、腹腔出血、切口感染等并发症。
3．肝脏手术：包括单纯肝脏解剖性切除术10例（其中右半肝切除术2例、左半肝切除术1例、左肝外叶切除术5例，肝脏4b段切除术2例），单纯肝转移灶局部切除行术21例，肝脏解剖性切除（右半肝切除术1例、左肝外叶切除术2例、肝脏4b段切除术1例）联合转移灶局部切除术4例。肝脏手术术中出血量50～ml，平均出血量（±）ml，中位出血量ml。每例切除转移灶1～5个，M（QR）为1（2）个，单个转移病灶最大径0.5～6.0cm，平均最大径（2.1±1.5）cm，中位最大径1.8cm。肝脏切缘均为阴性，肿瘤距离切缘最小距离1mm。1例腹腔镜右半肝切除术联合腹腔镜全结肠切除患者术后发生胆漏伴弛张热，经CT引导穿刺引流后缓解；其余肝脏手术均未发生肝功能衰竭、胆漏、腹腔感染、腹腔出血、切口感染等并发症。
二、术前新辅助化疗和术后辅助化疗
35例患者接受肝脏手术前均建议接受新辅助化疗，其中有17例接受了新辅助化疗；所有患者术后均接受辅助化疗。化疗方案由MDT讨论决定，分别选择CapeOX、FOLFOX、FOLFIRI方案。接受术前新辅助化疗者均未接受联合靶向治疗。
三、随访结果
35例患者均得到完整随访。肿瘤复发或转移患者15例，部位分别为肝脏8例、肺脏4例、肝脏及腹膜1例、肺及骨1例、腹主动脉旁淋巴结1例。9例肝脏复发患者，经比对复发病灶与术前肝转移病灶的位置关系，证实均为肝脏内的新发转移病灶，无肝脏手术切缘复发。无切口、腹腔镜手术穿刺孔种植转移患者。
4例患者分别于术后13、13、15、32个月死于肿瘤晚期所致的恶液质。以诊断肝转移时间开始计算，截至年8月，其余31例随访7～64个月，平均随访时间（26±16）个月，中位随访时间22个月。1年、3年总生存率分别为92.9%、79.4%，1年、3年无瘤生存率分别为61.1%、49.4%，累积生存效果见Kaplan-Meier生存曲线（图1,2）。
讨论
一、CRCLM是否适合腹腔镜手术切除？
对于TNM分期Ⅰ～Ⅲ期的结直肠癌，腹腔镜根治手术已经广泛开展，基于COST、COLOR［6-7］等研究，国际指南及共识已推荐腹腔镜结肠癌和直肠癌根治手术可以用于临床实践和临床研究［8-9］。腹腔镜肝切除技术相对更为复杂，年发布的肝脏手术专家路易斯维尔宣言推荐腹腔镜手术切除肝脏肿瘤的适应证如下：（1）最大径≤5cm、位于肝脏2、3、4b、5、6段的单发肿瘤；（2）关于解剖性肝切除术：腹腔镜左肝外叶切除应被视为标准术图例结直肠癌肝转移患者总生存曲线图例结直肠癌肝转移患者无瘤生存曲线式［10］。多发肝肿瘤、位于肝脏后上侧肝段肿瘤、半肝切除、肝三叶切除，均不在路易斯维尔宣言的推荐范围之内。
基于以上指南和共识，总体来说，腹腔镜手术治疗CRCLM尚缺乏高级别循证医学证据的支持。但按照肿瘤学的基本原则，若恶性肿瘤具备可切除性，且能够被安全地实施R0切除，腹腔镜手术亦不应被排斥在外。
在本研究中，我们实施腹腔镜手术时严格遵循CRCLM手术治疗的核心原则：（1）原发结直肠癌实施根治性切除，而非姑息性切除；（2）在保证足够余肝体积的基础上，对所有肝转移灶实施R0切除。本组35例患者的腹腔镜结直肠癌手术切除标本的远近端切缘、环周切缘以及淋巴结检出数量等肿瘤病理学指标均达到结直肠癌根治手术的标准，腹腔镜肝切除手术标本最小切缘为1mm，均实现R0切除。13例复发病例中均无结直肠手术部位、肝脏手术切缘、腹腔镜穿刺套管孔以及切口复发。手术标本评估以及复发部位情况表明，腹腔镜手术切除原发肿瘤和转移癌是可行且有效的。本组患者1年、3年总生存率分别为92.9%、79.4%，表明腹腔镜手术治疗CRCLM中短期生存效果是有保证的，长期生存效果值得期待。
二、腹腔镜切除CRCLM围手术期注意事项
尽管外科手术是CRCLM治疗中最为重要的环节，但术前准确评估原发和转移肿瘤的可切除性，尤其是肝转移癌的可切除性以及转移灶的确切数量和分布，是手术能否完成R0切除和远期疗效的最根本保证。无论同时性或异时性CRCLM，本组患者均采用术前腹腔CT、肝脏MRI的肿瘤病灶预评估，术中腹腔镜探查分期以及术中超声再次扫描肝转移病灶的综合评估体系。35例中仅有1例同时性CRCLM患者，术前既定手术方案因为术中超声新发现肝脏2段边缘两处小病灶而发生改变。
MDT协作对于CRCLM诊疗策略的制定不可或缺；同样，在围手术期环节，结直肠外科与肝脏外科医师团队间的MDT协作至关重要。因此，我们提出“双重”MDT的理念：（1）综合MDT（
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