·部分切除肝脏后，线粒体SirtuinSIRT3的缺失会损害肝脏的再生。·将NAD+前体烟酰胺核糖核苷可以再生肝独立SIRT3的。
我们的肝脏在不断地抵御伤害。为了赢得这场战争并保持我们的身体新陈代谢正常运转，将因急性损伤或在慢性疾病过程中丢失的肝细胞替换为复制的成熟细胞。激活急性再生反应的能力可能是毒性或创伤性损伤，移植或手术切除后存活与死亡之间的决定性因素。尽管进行了数十年的研究，但尚无临床证实的疗法可支持处于肝功能衰竭或急性损伤或手术干预后的患者的再生。宾夕法尼亚大学的Mukherjee及其同事在JCIInsight上发表了一篇文章，该文章表明，肝脏细胞中长寿相关酶（称为sirtuins）的丧失会严重损害肝脏部分切除后的再生。尽管这些酶依赖于重要的生物能分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）并在再生中起关键作用，但NAD+前体并不需要SIRT1和SIRT3来增强肝脏再生。沿着这些思路，NAD+前体烟酰胺核糖苷（NR）迅速增加了肝细胞功能。我们对NAD+和sirtuins在肝再生中的作用了解多少？NAD+可作为具有重要信号传导功能的几种酶的共底物。这些包括sirtuins（SIRT1-7），一类依赖于NAD+的酶，其组织分布，亚细胞定位和酶活性不同。在肝细胞内，从非分裂状态向分裂状态的转换涉及新陈代谢的实质性重塑。另外，必须完成新肝细胞的诞生，同时其余组织支持多种必不可少的肝功能。尽管肝脏再生是一个耗能巨大的过程，需要通过线粒体途径的大量通量，但尚未研究线粒体sirtuins的作用。SIRT3已成为负责修饰线粒体蛋白的主要瑟土因，SIRT3的缺失使小鼠易受缺血和其他损伤。SIRT3已显示在压力下（包括在肝细胞中）影响线粒体的代谢能力，并负责NR保护小鼠免受听力损失的能力，表明它也可能介导NR对肝脏再生的影响。我NR再生肝脏中的有益作用独立于SIRT1和SIRT3Mukherjee及其同事研究了在补充NAD+的情况下，位于不同细胞区室的瑟土因是如何参与肝脏再生的。建议在补充NAD+后采用有益机制的大多数情况下，涉及SIRT1或在少数情况下涉及SIRT3。SIRT1以前与肝脏再生和解决肝细胞中的脂质蓄积有关，在非酒精性脂肪肝疾病的环境中进行NR治疗后，SIRT1会促进整个人体的代谢功能障碍。由于这些原因，Mukherjee及其同事最初着手测试NR在肝脏再生中的有益作用是否依赖于SIRT1。如预期的那样，他们证实了肝细胞中SIRT1活性的丧失大大损害了肝脏的再生并延迟了脂质清除。但是，即使在缺乏SIRT1的肝脏中，NR治疗也可以改善肝脏重量，肝细胞复制和脂质清除率。因此，NR似乎以独立于肝脏SIRT1活性并与其相加的方式改善了肝细胞的复制能力。（Mukherjee等人
JCIInsight）NR不需要SIRT1可以增强肝脏再生。左图显示了部分切除肝脏后24小时和36小时的肝脏与体重之比。中间的图显示了增殖的肝细胞百分比（％EdU）。右图显示了肝脏甘油三酸酯的水平，表示脂质或脂肪（肝TG）的含量。绿色长条和圆圈代表尚未经过基因修饰的小鼠。洋红色的长条和正方形代表肝细胞缺少SIRT1的小鼠。实心形状代表用NR处理的小鼠。
SIRT3对肝脏再生的作用以前尚未在动物模型中进行过研究，更不用说人类了。因此，Mukherjee及其同事生产的小鼠肝细胞缺乏SIRT3，从而严重损害了肝细胞复制并促进了脂肪积聚。这些发现揭示了SIRT3在肝再生中的重要作用和未被认识的作用。但是，就像SIRT1一样，对于这些小鼠，对于所有测定的参数缺乏SIRT3的肝细胞，NR治疗仍然完全有效，这表明了其独立的作用机制。（Mukherjee等人
JCIInsight）NR不需要SIRT3可以增强肝脏再生。左图显示了肝脏部分切除后48小时的肝重比。中间的图显示了分裂的肝细胞的百分比（有丝分裂指数）。右图显示了肝脏甘油三酸酯水平（肝TG），表明脂质或脂肪的量。黑色非转基因小鼠。用NR处理的蓝色非基因修饰小鼠。红色，小鼠肝细胞中缺少SIRT3。绿色，用NR处理的肝细胞中缺少SIRT3的小鼠。
这项研究表明，SIRT3的缺失会导致线粒体功能障碍，脂质堆积以及再生肝中肝细胞复制的缺失。虽然用NR等前体增加NAD+浓度足以加速肝细胞或再生肝中线粒体的代谢，但其作用与SIRT3及其核对应物SIRT1无关。尽管从形式上说另一种消耗NAD+的酶仍可能有助于NR在小鼠中发挥作用，但这些数据与NAD+在线粒体反应中的直接作用限制了肝再生的观点是一致的。更一般地，NAD+浓度影响通过该系统中的线粒体途径的通量的能力支持了该模型，即代谢反应可能直接受到生理上相关的NAD+浓度变化的影响。这些发现支持NAD+作为许多生物学过程的节点的作用，这些过程对我们细胞乃至我们自身的生存至关重要。Sirtuins是肝脏再生所必需的，而不是烟酰胺核糖苷的有益作用。烟酰胺核糖体（NR）增加了再生肝中细胞和线粒体NAD+的总含量，并改善了线粒体功能。SIRT1和SIRT3是依赖NAD+的酶，它们对于有效的肝脏再生都是必不可少的，但是对于NR的有益作用来说，两者都不是必需的。
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