仑伐替尼给晚期肝癌患者带来新选择。
肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一。近十年来，索拉非尼一直处于肝癌一线治疗的垄断地位。年在美国临床肿瘤学会（TheAmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）大会上，包括我国多位学者参与的国际、多中心REFLECT研究首次公布了研究结果并于次年在《柳叶刀》发表，一改肝癌一线治疗十年的困局。那么，从临床循证到机制研究，仑伐替尼的优势何在？医院荚卫东教授的仑伐替尼＋O药的真实世界研究，又带给了大家那些启示？点击观看荚卫东教授精彩视频
医学界：年仑伐替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品监督管理局（NMPA）批准成为中晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物，打破了索拉非尼长达十年的垄断地位，那么，仑伐替尼能打破索拉非尼垄断地位的原因是什么？
荚卫东教授：众所周知，我国乙肝携带者及乙肝患者约1.2亿，肝炎－肝硬化－肝癌为致癌三部曲，我国因此成为了肝癌的重灾区。根据年国家癌症中心最新数据表明，肝癌在我国的发病率和死亡率均居于第三位，在年我国因肝癌死亡的患者达到,人。之所以我国肝癌的发病率和死亡率占据全球半数以上，主要是因为肝癌是一个发病隐匿的疾病，可以向中晚期迅速进展。因此，我国肝癌患者70%～80%均为中晚期患者。外科手术依然是目前肝癌最主要的治疗方法，而我国肝癌患者在诊断时，大多数病情已经处于中晚期，肝脏的各种功能已受到影响，丧失了手术机会，所以，药物治疗在我国肝癌患者的治疗中具备非常重大的意义。年和年，多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼分别在美国、欧洲以及中国上市，作为里程碑事件，揭开了晚期肝癌治疗的新篇章。～年，索拉非尼作为唯一获批的肝癌分子靶向药物，确实给患者带来了获益，但是获益程度有限，而且，在此期间以索拉非尼作为主要研究对象的系列临床研究，均告失败。在此背景下，年的ASCO大会上，REFLECT研究给从事肝癌治疗的临床医生、患者及家属带来了新的希望。在该研究中，仑伐替尼临床疗效明确：在中国人群（台湾＋香港＋大陆）中，1.5倍于索拉非尼中位总生存期（Overallsurvival，OS）；2.5倍于索拉非尼无进展生存期（progression-freesurviva，PFS）。
近3倍于索拉非尼客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）。
安全性可控，且具有显著的药物经济学优势[1]。
REFLECT研究亦成为10年来第一个试验结果为阳性的多中心、随机、用于肝癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，打破了索拉非尼一统江湖的地位。仑伐替尼的问世，让晚期肝癌治疗的春天终于到来。医学界：《柳叶刀》是目前医学界最权威的学术刊物之一，REFLECT研究能在《柳叶刀》杂志刊登，足见研究的影响力。我国作为肝癌大国，在REFLECT研究中又有哪些令人惊艳的中国人群的研究结果以及获得怎样的临床应用推荐呢？
荚卫东教授：REFLECT研究能够发表在国际顶尖的《柳叶刀》杂志，充分说明了REFLECT研究的研究质量。REFLECT研究[2]是一项多中心、Ⅲ期、随机、开放标签的研究，该研究共纳入了来自亚太、欧美和北美的20余个国家的个研究中心的不可手术的晚期肝癌患者。在全球数据中，不论PFS、OS和ORR，都达到了预期的治疗效果。在中国人群（台湾＋香港＋大陆）中，仑伐替尼中位OS达15.0月vs.索拉非尼10.2月，延长了患者生存时间，显著降低27%的死亡风险；中位PFS达9.2月vs.索拉非尼3.6月[3]；根据独立影像评估，ORR更高达43.8%vs.索拉非尼13.2%，具有显著统计学差异，明显提高患者生活质量。不仅如此，REFLECT研究还充分证实了仑伐替尼的有效性和安全性。因此，仑伐替尼被国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范（年版）》以及全球八大权威指南[美国国家综合癌症网络（NCCN）指南/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南/日本肝脏学会（JSH）指南/中国临床肿瘤学会（CSCO）指南/中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南/美国肝病研究学会（AASLD）指南/欧洲肝脏研究学会（EASL）指南/韩国国立癌症中心（NCCK）指南/亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）指南]纳入了HCC患者一线治疗的推荐。鉴于亚太肝脏研究协会（APASL）指南是在年发布，因此未对仑伐替尼进行推荐，但是在年的APASL大会上，进行了REFLECT研究数据的公布，相信在下部指南中，会对仑伐替尼进行相应推荐。医学界：机制决定优越性，仑伐替尼优越的临床研究结果，离不开其独特的药物机制。那么，这些药物机制在临床研究中又有哪些相应的佐证？在患者用药的便捷和经济学方面，仑伐替尼是否也具备优势呢？
荚卫东教授：仑伐替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，从作用机制而言，仑伐替尼不仅可以显著抑制FGFR1~4和VEGFR1~3，还可以高效抑制血管内皮生长因子(VEGF)1~3和纤维细胞生长因子(FGF)1~4通路，特别是FGFR4关键通路，抑制作用是索拉非尼近倍[4]。同时，仑伐替尼是首个TypeV抑制剂，与靶点迅速结合，作用持久，强效抗癌[5]。正是因为仑伐替尼这样独特的机制，才使得给患者带来强大疗效的同时，又能保障安全性。在REFLECT研究中，中国人群药物暴露的时间达8.3个月，显著高于索拉非尼对照组3.6个月[3]，患者依从性良好。仑伐替尼的治疗时间长，但不良反应与索拉非尼相当，安全性良好。医学界：临床上如何使用仑伐替尼？
荚卫东教授：仑伐替尼的说明书是按照公斤体重计算服药剂量，根据说明书：体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；
体重≥60kg的患者，推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。
在临床实践中发现，若不分公斤体重，均按照每日8mg进行治疗，不仅不会带来毒副反应的增加，也不会影响治疗效果。医学界：作为业界大咖，年荚卫东教授也发表了仑伐替尼联合PD-1的相关研究[6]，为仑伐替尼联合免疫治疗作出了探索，请您谈一谈该研究的初衷和所得出的研究结果？
荚卫东教授：年的9月4日，NMPA正式批准仑伐替尼作为不可切除晚期肝癌的一线标准治疗药物。个人在临床上治疗的1例患者，从年9月26日开始了仑伐替尼的治疗，而年11月，仑伐替尼才真正能够在中国大陆购买，因此，患者自行前往香港购买药物后，在医生的指导下开始治疗。之所以对仑伐替尼和PD-1联合治疗进行探索，是由于REFLECT研究发表之后，仑伐替尼的疗效迅速得到了医患的广泛认可。在肝癌的临床实践中，强调个体化、多学科的治疗方式，如此，不仅可以提高患者疗效，亦有可能为患者带来手术切除的机会。方才所谈及的患者是1例巨大肝癌患者，从外科技术的角度，可以通过手术切除。但是，由于肿瘤巨大，占据了巨大的肝脏体积，若直接进行手术，则术后极可能出现肝功能衰竭。相反，采取仑伐替尼治疗后，患者肿瘤体积缩小，所切除的肿块体积就会减少，剩余的肝脏体积就会增多，就可能为患者带来很好的治疗效果，这亦是目前在临床上所探索的转化治疗。仑伐替尼真实世界研究数据表明其ORR高，良好安全性得到验证：据多项日本、中国、台湾等多中心研究显示，仑伐替尼真实世界数据进一步验证了其卓越的疗效和良好的安全性：ORR为40.9%~61.2%[7]；安全性及耐受性良好。我们知道早在年的1月，卫材公司与中国初级卫生保健基金会联合成立了“卫爱续航”，这样一个赠药计划，正是因为有爱续航，有了爱、有了仑伐替尼，才能让我们更多的晚期肝癌病人，使用上仑伐替尼。我相信，随着仑伐替尼临床的可及性推广，更有可能帮助我们国家，能够实现健康战略，谢谢。参考文献
[1]仑伐替尼对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌经济学评价.3.
[2]Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcimona:arandomizedphase3non-inferioritytrial.[3]中华肿瘤防治杂志年10月第24卷第19期-CSCO－仑伐替尼REFLECT研究中国结果公布.[4]TohyamaOetal.JThyroidRes.;:;ZhaoYetal.Oncologist.;KudoM.LiverCancer.;7:1-19.[5]OkamotoKetal.ACSMed.ChemLett..[6]OncoTargetsandTherapy:–.[7]ObiS,etal.HepatolInt.Mar;13(2):-.；EASL-FRI；EASL-FRI；EASL-FRI；EASL-FRI-；San-ChiChen,etal.ASCO.AbstractNo:e.专家简介荚卫东教授
主任医师、教授、博士生导师中国科学医院（医院）普外科主任国际肝癌协会会员／国际肝胆胰协会会员中国医师协会肝癌专业委员会常委CSCO肝癌专家委员会常委预览时标签不可点推荐文章
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