肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）由Wilson在年首先描述，故又称为Wilson病（WilsonDisease,WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，对肝豆状核变性发病机制的认识已深入到分子水平。WD的世界范围发病率为1/～1/，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
一、铜吸收的生理过程
为了使人体的铜水平保持在一个很狭小的范围内，铜的吸收、分布与排泄在机体内是被严格调控的。这种铜水平的严格调控一旦被打破就会导致肝脏和豆状核的铜过载（肝豆状核变性）或者系统性铜缺乏（门克斯病）。肝豆状核变性患者膳食铜在胃肠道吸收的两个位点的功能者是完全正常的，但铜经胆汁排泄故障，从而导致机体铜沉积过多。
铜吸收的第一个位点主要分布在胃和十二指肠的上皮细胞表面，其摄取铜进入细胞的机理尚未完全阐明，很可能是与高亲和力的铜转运体1有关。第二个位点是在上皮细胞内，位于上皮细胞内的门克斯基因产物ATP7A酶负责将铜离子转运至门静脉系统。ATP7A基因突变导致铜离子的跨膜转运蛋白功能障碍，从而发生系统性铜缺乏症（门克斯病）。门克斯病患者由于上皮细胞从胃肠道摄取的铜离子并未被转移至门静脉系统中，故胞内的金属巯蛋白及其他螯合物与这些游离铜结合，进一步阻止了铜离子往门脉系统的转运。胞内的这些铜离子可以被铜依赖的酶或蛋白所利用，并随着上皮细胞的更替脱落一起混入粪便中排出体外。锌剂可以让胃肠道上皮细胞的金属巯蛋白的表达提高15倍，从而将铜离子滞留于胃肠道上皮细胞内并阻止其向门脉系统转运，这就是锌剂治疗肝豆状核变性的原理。一旦铜离子被转移至门脉系统，就会到达肝脏并被肝细胞所摄取。
在肝细胞内，铜离子通过三个途径被加工利用。首先，铜离子在肝细胞内被整合到酶或蛋白质上被正常利用，这对肝豆状核变性患者并没有问题。第二，铜离子经ATP7B酶的催化转运作用被铜蓝蛋白所结合。最后，当铜离子的量超出肝细胞的需求时，ATP7B酶移动至细胞膜上并将过多的铜泵入毛细胆管。肝豆状核变性时ATP7B酶功能受损，铜与铜蓝蛋白结合失败，铜经肝细胞分泌入胆汁也有障碍，结果导致肝脏排铜减少。肝细胞铜蓄积导致胞内游离铜超载时就会溢出入血，然后随尿排出。
二、铜吸收的调控机制
Turnlund等用同位素65铜对孕妇、青年男性、老年男性等不同人群进行膳食铜吸收的研究，结果发现铜的吸收率取决于膳食中铜的含量。对健康志愿者进行分组，让其分别摄取不同含铜量的膳食，结果发现其吸收率在最低铜摄入量的56%到最高铜摄入量的12%的范围内变化。提示胃肠道铜的吸收率随着膳食铜水平的升高而下降，膳食中高比例的铜反而让铜的吸收率降低了，尽管总体铜的摄入量还是增多的。进一步研究发现，长时间（天）的富铜膳食摄入（7mg/d铜）导致经胃肠或其他途径铜排泄增多，但是这些增多并不足以完全排尽这些过量的铜，体内总体铜含量还是比正常膳食摄入（1.6mg/d铜）的对照组显著增高。鉴于肝豆状核变性患者与正常人同样存在铜吸收的自我调节机制，肝豆状核变性患者普遍被推荐的限铜膳食实际上会让膳食铜的吸收率升高，并且所谓的富铜饮食（8mg/d铜）在现实中极为少见。
人体对铜吸收的适应性自我调节也被Harvey等研究证实。食用限铜膳食或一般水平铜膳食人群体内的内源性铜丢失显著减少，人体不论铜摄入多或少其体内铜水平是极为稳定的。Ducros等发现短链低聚果糖可以提高膳食铜的吸收率。全素饮食铜吸收率比较低，尽管这种吸收率的变化较大，但是蔬菜类食物铜含量普遍较高。锌剂可以阻碍膳食铜的吸收，但铁剂却没有这种效果，除非同时存在缺铁的情况。正常饮食摄取及吸收铜含量超出机体所需，胆汁分泌是维持体内铜代谢平衡的唯一途径。
三、病损部位与临床表现
肝豆状核变性患者ATP7B基因编码的铜转运P型腺苷三磷酸酶缺失或者功能下降，铜离子经胆汁排泄减少导致铜离子沉积于肝脏，并可分泌入血沉积于大脑、肾脏、角膜等器官组织，从而导致肝损害、中枢神经系统异常和精神症状等表现。铜代谢障碍导致体内铜不能正常排出而蓄积于各器官，首先累及肝，肝细胞内可见脂褐素、铜结合蛋白、铁等沉着，并伴发急、慢性肝炎及肝硬化等病变；其次沉积于中枢神经系统可见被壳及苍白球变性、尾状核萎缩、大脑皮质及小脑变性，铜在角膜周围沉积出现绿褐色Kayser-Fleischer环。
临床表现早期可为无症状的肝功能异常，只有肝功能检查异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，肝脏肿大，肝活检时仅见肝细胞脂肪变性。患者也可出现急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表现，或表现为慢性肝炎、代偿期或失代偿期肝硬化。有的还表现为急性或亚急性肝功能衰竭，可合并急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。
神经系统的症状主要表现为震颤和肌张力障碍，精神症状可表现为性格行为发生改变、焦虑、抑郁、强迫行为，有的甚至出现类似躁狂症状、精神分裂症等表现。
四、治疗与限铜饮食
1.限铜饮食：由于肝豆状核变性是典型的铜代谢障碍性疾病，长期以来限铜饮食被认为是肝豆状核变性治疗的重要措施之一。饮食患者应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食，每日摄铜量限制在1.5mg以下。足量的蛋白质供应可促进锌、铜、铁的吸收，且有明显的锌潴留作用。
长期限铜饮食会影响患者的生活质量，需要警惕诱发或加剧营养不良，并且限铜饮食的获益并不肯定。限铜饮食不太可能显著减少患者铜的蓄积，而这种饮食方案不仅在管理上较为困难，而且还不必要地限制了膳食种类，会影响营养不良患者膳食中必要的基本食物种类。国际威尔逊病协会和梅奥诊所等推荐所需忌口的常见食物包括巧克力、干果、动物肝脏、菌菇类、坚果、杂粮面包和贝类。对于大多数食物的忌口建议很难被证明是合理的，因为这些食物需要大量食用才能使吸收的铜高于正常水平。
2.药物治疗：以驱铜药物为主，驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是螯合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。药物治疗对于依从性良好的患者效果良好，坚持用药者病情基本较为稳定。
短期大量或长期少量补锌可抑制机体对铜的吸收利用，导致血浆铜量及铜锌超氧化物歧化酶活性下降，当Zn／Cu大于10时就会出现这种损害。高锌摄人对铜吸收利用的影响主要表现在减少铜从基质膜向血液的输送，大量铜滞留在肠粘膜细胞的金属硫蛋白中，而进食过多的铜可抑制锌的吸收，并可加速锌的排泄。
3.肝移植：是治疗肝豆状核变性患者急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段，肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷，并逐步逆转肝外铜代谢异常。
五、预后
肝豆状核变性是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。早期诊断和及时、规范治疗(尤其是症状前期)常可获得与健康人一样的生活和寿命。患者预后不仅取决于该病本身的严重程度，而且取决于药物长期维持治疗的依从性，药物治疗可以阻止肝豆状核变性患者肝病进展并让肝功能逐渐恢复正常。坚持终生服药维持治疗可以减少肝衰竭或中枢神经系统并发症及其相关死亡，而停药则会诱发肝功能衰竭。
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