点击蓝字· 日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda）的产品说明，增加有关暴发性肝炎（fulminanthepatitis）和肝衰竭的提示。
帕博利珠单抗在日本的获批适应症目前为：恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、化疗后进展的不可切除的尿路上皮癌、化疗后进展的晚期或复发性微卫星不稳定性高（MSI-H）实体瘤（仅限于难治性或对标准治疗不耐受的患者）、不可切除的或转移性肾细胞癌、复发性或转移性头颈部癌、化疗进展的不可切除的晚期或复发性PD-L1阳性食管鳞状细胞癌。
鉴于在帕博利珠单抗用药患者中收到了暴发性肝炎和肝衰竭的报告，MHLW/PMDA在咨询专家后认为，有必要对该产品的产品说明进行修改。在过去3个财政年度间，日本共收到29例肝衰竭报告（其中5例怀疑用药与事件之间存在合理的因果关联性），迄今已有18例死亡（其中3例怀疑用药与事件后死亡之间存在合理的因果关联性）。上述报告中包括7例暴发性肝炎病例（其中2例怀疑用药与事件之间存在合理的因果关联性），迄今已有6例死亡（其中2例怀疑用药与事件后死亡之间存在合理的因果关联性）。
PMDA要求帕博利珠单抗的产品说明做如下修改：
1.在“重要注意事项（IMPORTANTPRECAUTIONS）”项下有关肝损害和硬化性胆管炎的提示部分增加“暴发性肝炎、肝衰竭”；
2.在“具有临床意义的不良反应（ClinicallySignificantAdverseReactions）”项下的“肝功能损害、肝炎、硬化性胆管炎”部分增加“暴发性肝炎、肝衰竭”。
（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
原文链接如下：
年6月2日，澳大利亚治疗药品管理局（TGA）针对带状疱疹疫苗Zostavax的播散性水痘带状疱疹病毒感染的致命风险发出新的警告。为管理该风险，在Zostavax的产品信息中新增了黑框警告，包括使用疫苗前的预筛查和基于风险的评估，以及对疑似病例的管理。
Zostavax是一种水痘-带状疱疹病毒减毒活疫苗，用于预防50岁及以上患者的带状疱疹，以及预防60岁及以上患者与该病毒相关的神经疼痛。该疫苗已被澳大利亚列入了针对70至79岁人群的国家免疫规划中。水痘-带状疱疹病毒是引起水痘和带状疱疹的病毒。水痘-带状疱疹病毒的感染可局限于局部皮肤，但也可能以更严重、更广泛的形式，影响更广泛的身体区域，广泛感染称为播散性水痘带状疱疹病毒感染。Zostavax最常见的不良事件是注射部位的反应，如发红、疼痛和肿胀。严重反应非常罕见，如播散性水痘带状疱疹病毒感染。
TGA一直密切监测播散性水痘带状疱疹疫苗株感染的报告，并针对接种Zostavax疫苗后发生的三起死亡事件发布了若干安全性警示。对这一安全性问题的调查发现，Zostavax的获益仍然大于风险，但需要进行风险控制。
Zostavax的资助者默沙东被要求开展以下活动:向医护人员提供患者警报卡，并分发给每个接受Zostavax的患者(于年6月25日完成)；向Zostavax的所有供应商提供冰箱贴纸，贴在药品存放的冰箱上(年6月25日完成)；写信告知医护人员黑框警告声明的内容(年5月28日完成)；更新当前的风险管理计划和定期安全更新报告，包括对该风险的考虑。
给消费者的信息
Zostavax的消费者药品信息（CMI）增加以下黑框警告:
Zostavax是一种活疫苗，不应用于免疫系统薄弱的人群，以免因感染疫苗病毒而导致严重疾病和死亡。
如果你正在服用的药物可能会削弱免疫系统，包括高剂量的皮质类固醇或抗癌药物，或其他治疗，请告知医生。
如果你在接种疫苗后感到不适，应该寻求医疗 如有下列情况，请立即就医:
在接种疫苗2-4周内出现水痘样皮疹，感到不舒服，发烧。
给医护人员的信息
Zostavax的产品信息（PI）增加以下黑框警告:
在使用Zostavax减毒活疫苗后，患者因疫苗株(Oka)导致的播散性水痘带状疱疹病毒感染(VZV)的情况很少。在澳大利亚有疫苗相关的播散性水痘带状疱疹病毒感染而导致死亡的报告，包括使用低剂量免疫抑制药物的患者。随着免疫抑制程度的增加，风险增加。
Zostavax禁忌使用于目前或近期因原发或获得性疾病或药物治疗导致严重免疫功能低下的患者(见4.3禁忌症)。
在使用任何剂量的Zostavax之前，需要进行仔细的预筛查和基于风险的评估。如果可以，评估应包括医疗专家会诊和潜在的VZV抗体筛查。在获得建议和/或结果之前，不要接种。
澳大利亚免疫接种手册包含了对免疫功能低下或有免疫功能低下风险的患者使用Zostavax的具体指导。如果不能确定患者的免疫功能低下程度和接种疫苗是否安全，不要接种疫苗，并寻求进一步的专家建议。
任何在接种疫苗后2至4周出现播散性水疱(水痘样)皮疹的患者，或感到不适或发烧的患者，应立即就医，并确保医护人员了解最近的疫苗接种史。
如果免疫抑制患者因疏忽接种了疫苗，应告知患者有播散性VZV感染的可能性，如果出现怀疑VZV感染的症状，应寻求医疗建议，以便考虑进行抗病毒治疗。
如果最近接受Zostavax治疗的人怀疑感染了播散性VZV，医疗保健专业人员应:
?尽早咨询临床微生物学家或传染病医生，进行适当的诊断测试
?在适当的情况下，在等待试验结果的同时启动适当的经验性抗病毒治疗
?如可行，应与治疗专家协商停止免疫抑制。
（澳大利亚TGA网站）
原文链接如下：
tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-2
加拿大警示泊马度胺和沙利度胺的进行性多灶性白质脑病风险
年5月27日，加拿大卫生部发布信息称，基于对现有资料的审查得出结论，使用泊马度胺和沙利度胺与进行性多灶性白质脑病（PML）风险之间可能存在关联性。PML是一种罕见但严重且可能致命的脑部机会性感染，由JohnCunningham(JC)病毒导致，通常与免疫系统削弱有关。PML通常是致命的，因此，重要的是要及早发现并进行适当地治疗。
泊马度胺（商品名为Pomalyst）和沙利度胺（商品名为Thalomid）被批准在加拿大上市销售的处方药，用于治疗多发性骨髓瘤。沙利度胺自年起在加拿大上市，有规格分别为50mg,mg和mg的胶囊。泊马度胺自年起在加拿大上市，规格分别为1mg,2mg,3mg和4mg的胶囊。在年1月至年12月，沙利度胺共开具处方约张，泊马度胺共开具处方约张。
加拿大卫生部在服用泊马度胺的患者出现PML病例报告后，对使用泊马度胺或沙利度胺的患者出现PML（一种罕见脑部感染）的潜在风险进行了审查。加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、世界卫生组织的药品不良反应数据库、已发表文献和生产企业提供的信息中检索到的现有信息。在审查时，加拿大卫生部尚未收到加拿大国内关于PML与泊马度胺和沙利度胺使用有关的任何报告。安全性审查评估了25例国际病例报告的PML患者，其中，使用泊马度胺16例报告，使用沙利度胺9例报告。对于泊马度胺报告，有15例显示该药物和PML之间可能存在关联性，1例没有足够的信息来进一步评估。对于沙利度胺报告，6例显示可能相关，3例不太可能相关。所有病例均有其他相关因素，如患者服用的其他可能导致PML的药物，或可能影响患者免疫系统和/或有感染风险的医疗条件。多发性骨髓瘤本身就是PML的一个危险因素。加拿大卫生部对科学文献的审查没有找到一个明确的机制来解释泊马度胺和沙利度胺是如何导致PML的。
加拿大卫生部对现有资料的审查得出结论，泊马度胺和沙利度胺与PML风险之间可能存在关联性。泊马度胺的加拿大产品安全信息已更新，包括纳入了PML风险的警告；加拿大卫生部正在与生产企业合作更新沙利度胺的加拿大产品信息，以纳入这一罕见的安全性问题。
（加拿大卫生部HealthCanada网站）
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美国食品药品管理局（FDA）限制在患有原发性胆汁性胆管炎（PBC）并伴有晚期肝硬化的患者中使用肝病药物Ocaliva（奥贝胆酸），因为奥贝胆酸可能导致严重肝损伤。部分伴有肝硬化的PBC患者，尤其是伴有晚期肝硬化表现的患者，使用奥贝胆酸后出现了肝功能衰竭，有时需要肝移植。在奥贝胆酸加速批准后的五年中，FDA在伴有肝硬化的PBC患者中发现了25例与奥贝胆酸相关的肝功能失代偿或肝功能衰竭的的严重肝损伤病例，这些患者有的有肝硬化（失代偿期）临床体征，有的没有肝硬化（代偿期）临床体征。其中一些PBC患者在开始使用奥贝胆酸前就患有晚期肝硬化。
FDA在奥贝胆酸处方信息和患者用药指南中增加了新的禁忌症，提示奥贝胆酸禁用于伴有晚期肝硬化的PBC患者。FDA还修订了黑框警告，黑框警告包括上述信息以及有关此风险的相关警告。
根据最初的临床试验，FDA认为无晚期肝硬化的PBC患者使用奥贝胆酸的获益大于风险。FDA将继续监测和评估奥贝胆酸的临床获益和不良事件，并向公众传达任何新的有用信息。
FDA建议患有肝硬化的PBC患者，如果正在服用奥贝胆酸，应与医疗保健专业人员讨论这些新的警告信息。如果出现任何症状，应立即联系处方医生，这可能是肝损伤恶化或进展为晚期肝硬化的体征。
FDA建议医疗保健专业人员应在开始使用奥贝胆酸之前应确定PBC患者是否患有晚期肝硬化，因为这些患者禁用该药。晚期肝硬化是指目前或之前有肝功能失代偿（如脑病、凝血功能障碍）或门静脉高压（如腹水、胃食管静脉曲张、血小板持续减少）证据的肝硬化。在奥贝胆酸治疗期间，应通过实验室检查和临床评估定期监测患者疾病进展，以确定是否需要停药。在进展为晚期肝硬化的患者中永久停用奥贝胆酸。还应监测患者是否有临床上明显的肝脏相关不良反应，这些不良反应可能表现为急慢性肝病的病情发展，包括恶心、呕吐、腹泻、黄疸、巩膜黄疸和/或尿色深。出现这些症状的患者中应永久停用奥贝胆酸。
（美国食品药品管理局FDA网站）
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年5月19日，英国药品和健康医疗产品管理局（MHRA）发布对左甲状腺素制剂的安全性更新，针对不同左甲状腺素产品间更换时出现症状患者提出新处方建议：若患者在换用其他左甲状腺素片产品时报告持续症状，应考虑坚持处方已知该患者耐受良好的特定产品；若在坚持使用特定产品的情况下仍然存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂。
背景
左甲状腺素被批准用于控制甲状腺功能减退症。在英国，通常以通用名开具左甲状腺素处方，处方上不指定具体产品名称。因此，患者可能根据当地药房的供应情况在不同左甲状腺素产品间更换，而处方医师一般不知晓患者在某特定时期服用的具体产品。英国为确保产品间的相容性（生物等效性），在许可时有严格监管规定，这支持了这种通用名处方的方式。
然而，MHRA收到了患者在不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的报告。MHRA对现有数据进行了评价，并就是否需要采取任何监管措施以最小化不同左甲状腺素产品间更换时发生不良事件的风险，向人用药物委员会（CHM）寻求建议。
报告情况及评价
左甲状腺素是英国最常用的处方药之一。年1月1日至年12月31日，医院药房按处方分发了近2.6亿包左甲状腺素。
年1月1日至年12月31日这5年内，MHRA收到了份黄卡报告使用左甲状腺素时发生“产品替换问题”、“病情恶化”或“药物无效”中的一条或多条术语。大多数报告来自患者而非医务人员，其中47例报告者为医务人员。伴随症状大多与甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症相符，包括疲乏、头痛、不适、焦虑、心悸、瘙痒症、恶心、肌痛、头晕、关节痛、感受异常、脱发、抑郁、体重异常增加和失眠。
例病例中有12例报告在使用相关药物进行第二次试验后症状再次出现。例病例中仅27例含有甲状腺功能检查结果。其中，9例提示甲状腺功能减退状态，4例提示甲状腺功能亢进，14例甲状腺功能正常。大多数病例中无法获得产品更换前的甲状腺功能检查数据，不能确认换药前甲状腺功能控制良好，或不能指示是否在参考范围内出现参数的实质性改变。
患者在左甲状腺素产品间更换时出现症状的基础原因尚不明确。潜在成因因素可能包括：
*潜在影响左甲状腺素吸收的胃肠道合并症
*同时使用可影响左甲状腺素吸收的降胃酸药物
*甲状腺储备非常低
*对特定品牌的辅料不耐受或过敏
*与甲状腺激素合成或甲状腺受体功能相关的特定基因型
在大多数情况下，左甲状腺素片制剂更换时出现的症状可能提示需要调整剂量。然而，某些患者甲状腺功能检查显示生化指标正常，但仍会出现症状。
在《英国医务人员指南》中提及了少数患者出现的这些症状。指南中指出，尽管以通用名开具左甲状腺素的处方适合绝大多数患者，但在极少数情况下，患者可能需要开具特定品牌的左甲状腺素。在一些患者中，左甲状腺素口服溶液剂型与片剂相比，可更好地控制甲状腺功能。
对医务人员的建议
CHM考虑了英国的报告，并建议对于大多数患者应继续以通用名开具左甲状腺素处方。若患者在更换左甲状腺素品牌后出现症状，建议医务人员考虑检查甲状腺功能并参考下列建议：
*以通用名开具左甲状腺素处方仍适用于大多数患者，这些仿制药的许可得到生物等效性试验的支持
*小部分左甲状腺素治疗患者报告将左甲状腺素片换为其他产品时，出现常与甲状腺功能异常相符症状；《英国医务人员指南》中提及了这些病例
*若患者在更换左甲状腺素产品后报告症状，应考虑检查甲状腺功能
*若患者在更换左甲状腺素产品后症状持续存在，无论是生化指标正常还是有甲状腺功能异常的证据，应考虑固定开具已知该患者耐受良好的特定左甲状腺素产品
*若在坚持使用特定产品情况下仍持续存在症状或甲状腺功能控制不良，应考虑左甲状腺素的口服溶液制剂
（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）
原文链接：
