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机体毒素的来源和解毒系统
肝脏I相解毒：
参与肝脏Ⅰ相解毒的酶是细胞色素P酶（CYP）三个家族成员之一（即CYP1、2、3），大部分的酶都需要通过氧化、还原或者水解这三个进程之一进行催化反应。
CYP1家族的成员主要负责多环芳香碳氢化合物、芳香胺和其他致癌物的生物活化，同时也参与雌激素的代谢。但是，部分酶类所参与的快速I相解毒代谢会对身体产生伤害，如CYP1A1的活性增高与肺癌风险增加有关。带有生物活性的代谢产物（即I相解毒的代谢产物）不会很快消除，其结果就会引发更多有毒分子产生代谢物，然后对身体造成更大的破坏。同样，在雌激素代谢过程中被CYP1A2羟基化的2-OHE1会产生较少的活性代谢产物，而被CYP1B1羟基化的4-OHE1则会产生较多具有基因毒性的代谢产物（见图1）。另外，肝脏解毒基因的变异与乳腺癌和前列腺癌密切相关，适当摄入槲皮素和十字花科蔬菜可增加1A1的生物活性，减少基因毒性中间体的产生，同时也能减少患癌症的风险。
图1雌激素代谢相关基因
CYP2是一个具有多样化的大家族，包含着数量最多的酶系，编号最少有12种，其中7种在临床上尤为重要。通过CYP2这个大家族可以说明两点，即蛋白质的活性在不同个体中的差异很大；遗传因素与环境之间存在着显著的相互作用。
广泛的个体差异
CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6都存在着遗传基因变异，可影响它们的催化作用，例如，2C9可以催化S-华法林代谢，并且至少有16种非甾类抗炎药也会被该酶部分代谢。然而，在白人中，*2和*3等位基因会编码成活性较低的酶，其等位基因频率分别为10.5%和8.4%；东亚人和非裔美国人的*2等位基因频率分别是0%和3.2%，*3等位基因分别占1-3%和1.3%。同样，2C19可以代谢氨基化合物和弱碱，也是代谢质子泵抑制剂和某些抗抑郁药主要的酶。但其活性在人群中仍存在显著差异，如在亚洲人群中，慢代谢型约占20%，且慢代谢型与快代谢型的活性存在5倍的差异（如果CYP3A4被抑制，这个差异会更大）。除此之外，在瑞典人和埃塞俄比亚人群中还存在着超速等位基因，占比约为18%，而在中国人群中却只有4%，这解释了“一种药治百病”是一个不现实的假设，因为药物会被这种酶代谢。
CYP2D6是所有细胞色素酶系中被研究最多的一种，涉及其活性，基因变异对临床治疗效果的影响最为明显。CYP2D6能够代谢多种药物，然而，约有7%和5.5%的基因型在白人中被分为了慢代谢型和快代谢型，慢代谢型者通常会比快代谢型者摄取更多剂量的药物，因而药物副作用通常发生在慢代谢型人群中，药物无效的现象在快代谢型人群中更为常见，而亚洲人群中几乎不存在慢型代谢者，在阿拉伯和东非人群中却存在着众多（大约30%）的快代谢型者。
基因多态性与陷阱的相关性
CYP2D6表明了在测定毒性风险时遗传因素具有非常重要的作用。在一项对白人女性的多种化学物质敏感调查中发现，等位基因活性更高的女性优势（OddsRatio，OR）与对照组相比可达3.36；当与高活性的N-乙酰转移酶结合时，OR可升至18.7，CYP2D6与帕金森氏病风险的关系更具说明性，另一病例对照研究（个病例，个对照组）发现，在没有农药的情况下，具有低活性CYP2D6的人不会增加患病风险。但是，当低活性CYP2D6与农药接触时，其致病风险就会达到2.0；偶尔与农药接触并带有低活性CYP2D6的人，其OR达到2.09，经常与农药接触并带有低活性CYP2D6的人，其OR达到8.41。
CYP2E1可证明毒素暴露物与酶活性的相互作用，并决定其结果，它在代谢小分子的致癌物质时扮演着重要的角色，如苯、四氯化碳和氯乙烯等，但临床研究最深的还是它对-对乙酰氨基酚（APAP）的毒性影响。
CYP2E1是一个很容易被诱导的酶，特别是酒精对其产生的诱导，可引起较多有毒物质和药物的生物活化，同时还能增加活性氧的含量。因此，当诱导物质与APAP相结合时会导致更多有毒物质的产生（N-乙酰基-对苯醌亚胺），同时增加活性氧、亚硝胺对线粒体的毒性，及增加脂质过氧化作用和共价结合蛋白质，产生坏死现象。另外，谷胱甘肽（GSH）能快速给苯醌亚胺（NAPQI）解毒，如果GSH含量过低，则会引起毒性扩散。在美国，急性肝功能衰竭的主要原因是对乙酰氨基酚毒性，N-乙酰半胱氨酸能够恢复肝谷胱甘肽，从而预防肝损伤和脑水肿。
外来毒素的诱导/或抑制作用
CYP3A4在毒素暴露的情况下容易受到诱导或者抑制，部分原因是因为它具有广泛的底物特异性，葡萄汁、唑类抗真菌药物、HIV抗病毒药物和姜化合物能显著地抑制CYP3A4；圣约翰草、麦芽汁可诱导CYP3A4的产生。然而它与临床联系十分紧密，约有50%的临床药物都会被CYP3A4代谢掉。另外，诱导和抑制的差异可达到倍，如在摄入葡萄汁四小时内，肠细胞中可减少约47%CYP3A4的含量，但其作用仍能发挥24小时，这使高血压药物的口服生物利用度超过%，也对其他一些药物如苯二氮平类、抗组胺类和他汀类等产生同样效果。另外，CYP3A4与乳腺癌和前列腺癌也有密切联系，原因可能是雌二醇在C2和C16中羟基化，多数以孕烷X受体作为目标的外源性物质，包括糖皮质激素和邻苯二甲酸酯都能诱导这种状况出现。
CYP3A5只在10-30%的白人和亚洲人体内可以检测到，然而60%的非裔美国人却可以合成这种蛋白质；被认为没有活性的等位基因*3却在白种人中占86%，中国人占76%，马来人和印度人占60%，但是在非裔美国人中这个数字只有48%。
肝脏的II相解毒
肝脏II相解毒通常会增加底物的水溶性和分子量，从而更容易从体内排出。I相解毒的氧化反应能够产生或者暴露共轭位点，一旦结合II相阶段的底物就会变得更具有亲水性，但通常会需要一个载体进入到胆汁或者肝窦状小管血供。但一般来说，II相酶的诱导要比I相弱的多，通常是个体间的活性存在较大差异。除此之外，常见的几个多态性对临床有重要影响。
第二阶段肝脏的II相解毒反应类型，包括：葡萄糖醛酸化（UGT）、硫化作用、谷胱甘肽结合、谷胱甘肽转硫酶、乙酰化作用(NAT)、醌还原酶、环氧化物水解酶、N-甲基化/O-甲基化/或S-甲基化和氨基酸结合作用。多数营养干预会把支持第二阶段的反应作为目标，其原因是可依赖于提供的底物。但是第二阶段的反应不足会造成有害活性中间物的积累。
葡萄糖醛酸化是将一种糖（尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸，简称UDPGA）添加到由I相解毒反应产生位点的过程。这会导致灭活的解毒产物通过胆汁或尿液排泄出体外（某些产物例外，如吗啡-6-葡萄糖醛酸盐，它更具反应活性）。葡萄糖醛酸化通常与硫酸化共同作用，因为尽管它被大量暴露于高浓度的毒素（如对乙酰氨基酚）中，但葡萄糖醛酸却具有更大的容量。另外，葡萄糖醛酸化是可逆的，通常是由β-葡萄糖醛酸苷酶的酶解作用而引发，尽管该酶在肝脏中的活性较低，但在肠道菌群中却具有高活性，可引起肠道内的结合型化合物裂解后变成游离状态，重新被肠道吸收入体，进入肝-肠循环。
临床上与Gilbert综合征有关，即由于UGTlAl活性低而导致的非结合性高胆红素血症，以轻度黄疸和血清总胆红素升高为特征。Gilbert综合征可分别影响美国5-11%、德国4-12%、新加坡3-5%及多达36%的非洲人口。此外，低活性基因型与白人结肠癌发病率增加有关，还能降低暴露在杂环胺下患病的风险。
硫酸盐化作用对基底具有高亲和力和低容量，如前面所提到的，这种物质经常与葡萄苷酸化一同发挥作用，特别是当硫磺池渗入或者是限制硫酸盐化的通道时。硫酸供体即3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）依赖于三磷酸腺苷硫酸化酶（ATP磺酰化酶）和腺苷酰硫酸激酶（APS激酶），但最重要的是无机硫酸盐的供应。因此硫酸化是一种辅助因子，而不是限速酶。
它在肝门静脉周围区域活性最高（即接触点），且数量更多。当存在少量底物时，比葡萄糖醛酸化反应更活跃。临床上，它与肠毒性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、运动神经元疾病、类风湿性关节炎、迟发性食物敏感、多种化学敏感和自闭症有关。
谷胱甘肽共轭是一个非常重要的反应，因为较多有效的与细胞内大分子相连的共价键亲电体会与谷胱甘肽产生共轭作用从而被消除，肝脏内谷胱甘肽含量充足的情况下，当上述两种反应同时发生，通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化，其反应速率会变得更快。临床上，结合酶的多态性与多数癌症相关，如肺癌的研究结果喜忧参半，这可能与GST多态性风险增加有关。在乳腺癌方面，上海乳腺癌研究小组进行了病例对照（名病例、名对照组）小组分析，发现低活动基因型的女性患乳腺癌风险更大，但这种风险在某种程度上会被十字花科蔬菜的摄入量所改变，其原因是十字花科蔬菜可诱导GST活性，另外，其他癌症也发现了类似的结果，像肾、膀胱和结直肠等癌症和十字花科摄入量与GST多态性有关。GST上调可预防环境毒素（如柴油、废气）的不良影响，而十字花科蔬菜中的萝卜硫素是有力诱因。低水平的谷胱甘肽和/或转移酶活性也与长期接触化学毒素、酒精、镉暴露、艾滋病、黄斑变性、帕金森氏病和其他神经退行性疾病有关。
乙酰化（NAT）通常可以降低底物的毒性，但有时也会增加其毒性。这也是存在II相解毒中个体差异较大的一个例子，例如，在52-68%的白人和10-15%的日本人中发现慢乙酰化表型，快速乙酰化比慢乙酰化快4倍，临床上，低活性NAT2的基因型患者膀胱癌的发病率可增加40%，尤其是当暴露于香烟烟雾等致癌物时。此外，吸烟人群患乳腺癌、神经退行性疾病的风险也会增加。
醌还原酶对由I相酶、汽车尾气、香烟烟雾和任何燃烧的有机物质产生的醌进行解毒。一般来说，醌还原酶产生的羟基醌更容易排出体外。NQO2具有高度多态性，但NQO1却没有，一些抑制剂如苯并（a）芘、槲皮素和白藜芦醇，都被证明与帕金森氏症防治关联，但更大的作用可能是防止苯中毒。醌还原酶也参与维生素K的还原。
环氧水解酶通常被认为是保护性酶，它们参与氧化防御，在多环芳族烃和芳族胺的活化和解毒中起作用。虽然大多数异源生物通过I相解毒降低活性反应，但有些例如苯并（a）芘则具有更高的毒性。临床上，活性是由2个位点的多态性来决定，活性低会降低35％的肺癌风险，另外，调节血压、炎症和癌症进展也可能涉及到变异。
N-,O-,S-甲基化具有许多生物学作用。
S-甲基化：是同型半胱氨酸生成蛋氨酸需要硫原子的甲基化。
O-甲基化：常常使生物活性的羧酸盐、酚或醇失活。
N-甲基化：通常发生在蛋白质上的赖氨酸残基上，在磷脂酰乙醇胺上产生磷脂酰胆碱，在肾上腺素上产生去甲肾上腺素。
核苷酸碱基的甲基化：是影响DNA、核小体和转录功能的重要机制。
甲基化受营养状况的显著影响，营养素如胆碱、蛋氨酸、甜菜碱、叶酸、维生素B12及鞣花酸会导致其上调，还被同型半胱氨酸、S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）、叶酸、B6或B12等缺乏所抑制。另外，镁是儿茶酚邻位甲基转移酶（COMT）的辅助因子，如图2所示，过量的SAH会抑制COMT，导致中间体和自由基的积累，从而损害心血管和中枢神经系统，通过补充足量的维生素B可使这种影响降到最低。
在临床上，甲基化不足所造成的影响很可能与类固醇激素排毒不当（乳腺癌、经前期综合征）有关。更高活性的COMT多态性与患乳腺癌机率降低30%有关。除此之外，甲基化的活性也会影响患动脉粥样硬化和神经系统疾病的风险（如老年痴呆症、帕金森氏病和由于年龄增大而导致的认知功能下降）。
图2同型半胱氨酸代谢途径
氨基酸共轭结合涉及异种生物酰基辅酶A硫酯的初始形成，继而与甘氨酸或在较小程度上与牛磺酸缀合。该途径的特征不太明确，其原因是它主要代谢小分子化合物，对药品制造商没有重大意义。但在临床上，对大量饮酒、肠道毒性和妊娠毒血症很重要。
排毒功能障碍
由于大多数毒素是通过I相解毒和II相解毒活性组合代谢的，因此，各相之间的关系是决定毒性的重要因素，例如，与伤害最相关的失衡之一是I相解毒超过II相解毒，即快速生物激活然后缓慢清除。其中一个例子是：吸烟与乙酰化基因多态性之间的相互作用（NAT2遗传多态性），烟雾中的许多毒素被活化为更具反应性的化合物，因此，非常活跃的I相反应与活跃较低的II相反应相结合可能会增加伤害风险。另外，大量研究发现，至少在乳腺癌方面，具有慢乙酰化基因型的女性患乳腺癌的风险增加了2-4倍，而具有快速乙酰化作用的人似乎没有任何增加的风险。
肠道排毒
除了肝脏I相和II相解毒外，肠道最近被认为在整体解毒中起着重要作用。肝脏上的大部分有毒物质来自肠道。肠道内的门静脉会直接引流至肝静脉（图3）。当其功能正常时，Kupffer细胞（肝血窦内的白细胞）会过滤并解毒99%来自门静脉的毒素，其中包括全部和部分细菌、未消化的蛋白质、免疫复合物及细菌代谢产物等。
图3药物与葡萄柚经过肝脏首过效应后代谢的改变
幸运的是，肠道菌群较健康的情况可能恰好相反。动物研究表明，乳酸杆菌可通过增加首过代谢的代谢物来减轻肝脏的负担，并保护肝脏和胃免受伤害。而双歧杆菌，则可以通过减少内毒素的水平，也许能够降低糖尿病和肥胖症的发生率。
此外，肠道菌群可能在许多化学物质，包括杂环芳香胺等的排毒中起重要作用。但不幸的是，导致生态失调的抗生素应用却广泛存在，可能在某些情况下是无意的。另外，根据-年《NHANES》的数据发现在美国6岁或6岁以上的人群中，约有75%的人群尿液中可检测到三氯苯氧氯酚（是一种广泛的杀菌剂）的生物浓度。
本期我们学习了肝脏解毒的生理过程，基因与环境共同影响肝脏这个解毒器官，此外，肝脏也要和肠道的其他脏器相互配合，共同完成机体清运毒素的任务。下一期我们讲学习如何评估机体毒素水平及肝脏解毒功能，以及如何通过功能医学方法清除体内毒素，请大家继续
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