医学发展日新月异，随着聚乙二醇干扰素及新一代口服抗病毒药物（替诺福韦、恩替卡韦）的上市，越来越多的慢乙肝患者获得了巨大的受益，他们常在病毒复制得到有效控制，肝酶恢复正常，实现了e抗原血清学转换后，问医生两个问题:
第一，医生我能停药么？
第二，医生我能彻底治愈么？
第一个问题很好回答，因为各大指南给出了明确的规定，绝大多数医生都能把握“疗程越长越好，肝硬化终身治疗”这个关键:
例如，版中国慢乙肝防治指南指出：
对于HBeAg阳性的慢乙肝患者:
推荐意见6：核苷（酸）类似物的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可以考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）；
推荐意见7：干扰素α和聚乙二醇干扰素α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍＞IU/ml，建议停止治疗；
对于HBeAg阴性的慢乙肝患者:
推荐意见9：核苷（酸）类似物治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，在巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，可考虑停药（B1）；
推荐意见10：干扰素α和聚乙二醇干扰素α的推荐疗程为1年，若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降且HBVDNA较基线下降＜2log10，建议停用干扰素α，改用核苷（酸）类似物治疗（B1）；
代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者：需要长期抗病毒治疗
可见年中国指南比今年年初刊发的WHO指南及年刊发的欧肝指南更加的保守，e抗原阳性慢乙肝患者治疗和巩固时间更长，e抗原阴性慢乙肝患者停药机会比较小，毕竟HBsAg转阴几率比较小，肝硬化患者不能停药。该指南也提倡对干扰素有限治疗方案进行应答指导治疗(responsedguidedtherapy，RGT)。
所以第一个问题的解答就到此为止，各位医生医学生病友请自行对号入座查阅停药指征，进入第二个问题。
慢乙肝到底能彻底治愈吗？
这个问题不好回答，因为这个设问本身就有歧义，需要对“彻底治愈”做出定义。如果把“治愈”定义为除抗体外，消除一切HBV在体内的痕迹（包括HBVDNA、各种抗原、cccDNA、插入肝细胞基因组的DNA片段），永远不再复发，那么目前的治疗手段无法将慢乙肝彻底治愈。
一、慢乙肝患者无法彻底治愈：
年中国慢乙肝防治指南提出了两个概念：
1）乙型肝炎康复（resolvedhepatitisB）：既往有急性或慢性乙型病毒性肝炎病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性或阴性，抗HBc阳性，HBVDNA低于检测下降，ALT在正常范围内；
2）临床治愈(Clinicalcure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。
所以，如果慢乙肝患者符合上述条件，我们可以说他“康复”或者“临床治愈”，但不能说他“治愈”或者“彻底治愈”。
有医生或病友就不理解了，表面抗原都清除了，表面抗体都出现了，为什么不算治愈呢？
原因有三：1）存在“隐匿性慢性乙型肝炎”隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。
2）存在“乙型肝炎再活动”
乙型肝炎再活动（reactivationofhepatitisB）:在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/ml，或基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥IU/ml，缺乏基线HBVDNA或HBVDNA≥IU/ml。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高，常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。
可见，哪怕患者“康复”了，HBsAg、DNA都转阴了，还是可能在某些情况下“复发”。
3）哪怕HBsAg、DNA都转阴，ALT正常，组织病变轻微，而且不复发，仍不算治愈，因为慢乙肝患者cccDNA很难彻底清除：有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。二、急性乙肝明明可以治愈，为什么慢乙肝不可以？这是一个好问题，成人感染HBV就是个急性的一过性的过程，连”治愈“都谈不上，根本没有指征抗病毒，机体自己就能清除病毒。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。可见，母婴传播/婴幼儿时期感染HBV和成人感染HBV的结局是有天壤之别。
年中国慢乙肝防治指南指出：“固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-likereceptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoicacidinduciblegene-I，RIG-I)两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用。MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。”
简单的说，就是由于慢乙肝患者婴幼儿时期暴露于HBV病毒，产生免疫耐受，机体对HBV丧失了彻底清除的能力。而成年人首次暴露于HBV病毒，发生急性感染时，机体的免疫系统是健全的，是能够彻底清除HBV病毒及cccDNA的。三、现在的干扰素和一线口服抗病毒药物效果那么好，怎么就不能帮助机体清除HBV病毒和cccDNA呢？一方面因为缺乏机体免疫系统的帮助（这个才是清除病毒的主力），另一方面因为cccDNA的顽固性。
目前没有药物针对cccDNA发挥作用，药物只能改善机体对HBV的免疫，不能代替机体对HBV的免疫。下面我们来细说cccDNA和目前的抗病毒药物：1.什么是cccDNA?乙肝病毒为为双链闭合环状DNA，病毒进入肝细胞浆后其核衣壳被裂解而形成松弛型环状DNA（rcDNA)，后者进入肝细胞核，并在病毒DNA聚合酶和宿主酶的作用下，修复rcDNA成为cccDNA。cccDNA是转录的模板，一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。cccDNA的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用（而慢乙肝患者免疫系统是缺陷的）。2.目前的抗病毒药物为什么不能清除cccDNA?现有乙肝抗病毒的药物一共分两大类：干扰素类和核苷（酸）类似物类。1)干扰素类包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，其作用机制比较复杂，主要是调节免疫，可能包括激活NK细胞或NKT细胞，阻断病毒基因转录，破坏病毒衣壳蛋白稳定性，及时最近刚提出的，通过激活感染细胞中的APOBEC3A从而降解cccDNA。可见干扰素能够改善机体对HBV的免疫（这就是为什么医生说用干扰素可以给患者一个机会），但它对cccDNA的作用是侧面、是不完全的。2）核苷（酸）类似物包括核苷类：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦；及核苷酸类：阿德福韦、替诺福韦。核苷（酸）类药物作用机制比较类似，都是针对HBV复制的逆转录环节，对cccDNA无直接抑制或清除作用。不过也有报道说经过了很多很多很多年后，cccDNA能逐渐下降，当然这是有条件的：1.通过抗病毒治疗有效抑制肝细胞内的病毒复制；2.通过肝细胞的死亡-新生将已有的cccDNA稀释；3.新生的细胞感染率低。条件还是比较严苛的。
正因为核苷（酸）类药物只能抑制HBV复制，不能直接清除cccDNA,所有此类药物能够强效控制病情，却不能根治慢乙肝，而干扰素类能调节免疫，似乎能对cccDNA有作用，但疗效毕竟弱了。
那又有人说，既然干扰素这么好，能改善免疫呢，能侧面降低cccDNA呢，能给病友一个机会呢？！大家都去用干扰素嘛，何必用卖的那么贵的恩替卡韦、替诺福韦啥的？当然不是这样，干扰素尤其是聚乙二醇干扰素好是好，不仅有限疗程而且血清学应答较高，但不能忽视一个事实：一来很多人有干扰素应用的禁忌症，用不了干扰素；二来干扰素副作用大，很多人压根耐受不了干扰素，三来干扰素带来的血清学转换率也不是想象中那么大，而且不一定发生在你的身上：下表是对干扰素类和核苷（酸）类优缺点的比较，来自年欧肝指南
可以看出，抗病毒效果还是核苷（酸）类强一些，短期内血清学转换干扰素强一些，但干扰素耐受性差，即使真的在cccDNA的根除上迈出了一小步，也谈不上能够真的根除HBV。
四、既然目前的治疗手段无法根除cccDNA，无法彻底治愈慢乙肝，那还治什么劲？
这种论调大错特错！治疗慢乙肝又不是为了彻底根除HBV病毒，是为了改善预后！改善预后！改善预后！
HBV病毒不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢乙肝患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。
抑制病毒复制，减轻机体对肝细胞的免疫损伤，减轻炎症反应，就可以延缓、阻断甚至逆转肝硬化，降低肝癌的发病率，就可以改善患者预后！
我们来看看目前指南推荐的慢乙肝治疗的目标和治疗终点:
治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。
治疗终点：
理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。
满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。
请各位患者全力配合医生治疗，必须做到基本的治疗终点，遵照医嘱停药、按时随访，努力实现满意的治疗终点，对理想的治疗终点充满信心和希望。
下面是我想对所有医生、患者说的话：
追求cccDNA清除是虚妄的，追求表面抗体出现是虚妄的，追求表面抗原清除是虚妄的！追求慢乙肝彻底治愈是虚妄的！
我们中国人是务实的种族。我们只希望不发生肝硬化！我们只希望不发生肝癌！我们只希望不传染给下一代！
只要不出现终末期肝病和肝癌，那么HBV只是存在于我们身体里的一个微生物而已，清除不了它们就控制它们，相安无事就好！
虽然目前的治疗手段无法彻底治愈慢乙肝，但我选择相信也必须相信今后的科技必定会发展到那一步！（比如免疫调节疗法治疗、病毒黏附及侵入抑制剂、cccDNA抑制剂、RNA干扰疗法（ARC等）、病毒衣壳化抑制剂等研究正在前仆后继）
所以请大家把握当下吧，通过随访尽早发现病理变化，尽可能的通过现有的药物控制病毒复制，争取e抗原血清学转换及表面抗原血清学转换，阻断终末期肝病的发生，降低肝癌的发病风险，等待治愈HBV的突破性进展的到来！
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