蔡秀军，金仁安.复发性肝癌治疗方式合理选择[J].中国实用外科杂志,,39(10):-.
复发性肝癌治疗方式合理选择
蔡秀军，金仁安
中国实用外科杂志,,39(10):-
摘要原发性肝癌术后面临着高复发率和高转移率的问题，一直制约着病人的长期生存。针对复发性肝癌的治疗，目前主要采用以手术为主导的综合治疗方案，对于无法接受手术治疗的病人，局部消融、经导管动脉化疗栓塞、放射治疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗、中药、最佳支持治疗等措施是延缓肿瘤进展、改善病人生存的有效手段。根据病人的病情特点及个体化差异，开展多学科联合治疗模式，可优化肿瘤治疗效果、减少副反应，为病人带来更好的生存质量和生存时间。
作者单位：浙江大学医院普外科，浙江杭州
通信作者：蔡秀军，E-mail：srrsh_cxj
zju.edu.cn目前，临床上对肝癌主要采取以手术为主导的多学科综合治疗，早期肝癌病人行根治性手术治疗后5年存活率可达50%，但术后复发率和转移率均较高，严重影响远期疗效［1-6］。肝癌术后5年复发率高达50%~80%，对于复发病人，如何合理选择治疗方案，以提高疗效、延长生存期，是目前临床研究的热点和难点［7-8］。目前，临床对原发性肝癌诊治已达成共识并发布了指南，而对于复发性肝癌的治疗方式选择仍有争议［9-10］。多数学者认为，复发性肝癌的治疗可参考原发性肝癌的相关策略，治疗手段包括再次肝切除、肝移植、局部消融治疗、介入治疗、放射治疗、全身治疗等［11-12］。本文结合笔者经验及文献报道，分析复发性肝癌的各种治疗方式，并探讨如何合理选择。1再次手术切除目前，手术切除是治疗复发性肝癌最有效的方法之一。Minagawa等［13］回顾性分析67例复发性肝癌及例原发性肝癌手术切除病例资料，证实对复发性肝癌行再次手术切除可获得与首次手术相当的治疗效果；复发时无门静脉癌栓、原发肝癌为单发病灶、肿瘤复发时间≥1年者接受再次肝切除可获得更好的长期生存，同时满足上述3个因素者接受二次肝切除后3、5年的总存活率分别为%、86%。对于满足一定适应证的复发性肝癌病人，手术再切除是一种安全、有效的治疗方法。一项包含22个研究的Meta分析显示，例复发性肝癌接受再次手术切除，并发症发生率为0~0.6%，中位无瘤生存期为7~32个月，中位总生存期为22~66个月，1、3、5年总存活率分别为92%、69%和52%［14］。Yagi等［15］通过多因素分析发现，年龄≥75岁、肿瘤直径≥3cm、多发肿瘤为影响复发性肝癌病人手术再切除疗效的独立危险因素。将上述危险因素各记为1分，通过预测评分的方法，与同期匹配的接受经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）治疗的复发性肝癌病人进行对照研究发现，对于预测评分为0分的复发性肝癌病人，二次手术切除具有显著性优势，可作为一线治疗方案推荐。近期，发表在AnnalsofSurgery杂志的一项研究也支持再次手术切除的优势地位，其研究结果显示，对于复发性肝癌，再次肝切除可使病人获得更高的远期存活率，无论是肝内复发、肝外转移还是肝内复发+肝外转移，只要病人条件满足再次切除要求，二次手术组均较非手术组具有明显优势［16］。对于符合手术切除标准的病人，多次重复手术切除的方法被不少肝脏外科医生采用，但也存在着一些争议，主要是面临着更大的技术挑战以及潜在的肝功能不全风险，对外科医生的技术和围手术期管理提出了更高的要求。Wu等［17］研究发现，接受2次或3次肝切除均可使病人获得更好的长期存活率，但接受4次肝切除的复发性肝癌病人不再明显获益；而Yamashita等［18］和Mise等［19］的研究成果显示复发性肝癌病人接受≥3次肝切除手术，亦可让病人获得与2次手术相似的生存获益。随着腹腔镜技术的进步，复发性肝癌可在腹腔镜下完成根治性切除，其可行性和安全性得到了证实［20-21］。一项关于腹腔镜肝切除治疗复发性肝癌的Meta分析显示，腹腔镜组和开腹组在手术时间和术后90d内病死率上差异无统计学意义，但腹腔镜组术后并发症发生率更低、出血更少、术后住院时间更短，近期优势明显［22］。关于两种手术方式是否影响病人长期生存及肿瘤治疗效果，目前缺乏相关临床研究证据，尚待后续的研究进一步阐明。
根据笔者中心经验，由于受到肿瘤数目、大小、位置、疾病进展程度、肝储备功能以及病人自身原因等诸多因素的限制，复发性肝癌病人在明确诊断后可接受再次肝切除的比例偏低，文献报道为10%~31%［23］。严格掌握手术适应证是接受再次肝切除手术安全性的保障，各医疗中心须结合自身临床经验、技术条件等客观因素，因地制宜开展。笔者认为，复发性肝癌行再次手术的适应证如下：（1）病人全身状况良好，能耐受手术治疗。（2）术前肝功能评估为Child-PughA级，或B级经短期治疗后转为A级。（3）术前影像学评估显示肿瘤复发灶≤3个，且较为局限，无肝内外广泛转移，无门静脉癌栓。（4）评估再次手术切除后的残余肝体积可满足病人生存需要。（5）首次手术切除时未发现门静脉癌栓。（6）复发时间距离首次手术时间1年者疗效更佳。关于再切除时手术方式的选择，笔者认为，对于伴有肝硬化的复发性小肝癌病人，尤其是肿瘤直径2cm，浅表肿瘤，或者残余肝体积受限者，可行肝段切除或局部切除，但尽量保证切缘距离肿瘤1~2cm，以减少术后复发的风险；对于无明显肝硬化、肿瘤直径＞3cm且首次手术后病理学分型提示肿瘤恶性程度较高者，如为深部肿瘤或肿瘤与肝内大血管关系紧密，在保证足够残余肝体积的情况下，可考虑行解剖性肝叶或半肝切除。目前，一些大型腹腔镜手术中心可熟练完成各类高难度腹腔镜肝切除手术，也有一些中心尚处于起步阶段，对于腹腔镜肝切除治疗复发性肝癌，如怀疑存在严重腹腔粘连，或者位于肝1、7、8段（Couinaud肝脏分段法）等特殊解剖位置的肿瘤，不建议初学者轻易尝试，可根据各中心实际情况由易到难、循序渐进开展。
2肝移植肝移植被认为是治疗复发性肝癌的最佳方法，不仅可以达到肿瘤根治的目的，而且从根本上切除了病变肝脏，减少了复发风险。针对复发性肝癌病人开展的肝移植手术，称为挽救性肝移植（salvagelivertransplantation，SLT）。这一概念最早是由Majno等［24］于年提出，指对肝功能良好的可切除原发性肝癌（符合Milan标准，即单发肿瘤、直径≤5cm，或肿瘤数目≤3个、最大直径≤3cm）首先采取手术切除治疗，术后肝癌肝内复发（符合Milan标准）或出现肝功能衰竭时再行肝移植的治疗策略。文献报道，SLT可使复发性肝癌病人获得较高的长期存活率，甚至获得比再次手术更长的生存时间［25-29］。Ma等［29］通过倾向评分匹配，对照分析36例SLT与例再次手术切除治疗复发性肝癌病人，两组并发症发生率及病死率差异无统计学意义，而再次手术切除组术后肿瘤复发率更高（72.2%vs.27.8%），SLT组在术后5年无瘤存活率及总存活率上均具有显著优势（无瘤存活率：71.6%vs.32.8%；总存活率：72.8%vs.48.3%）。Bhangui等［30］研究发现，对于有肝硬化背景的小肝癌病人，采用首次肝切除、复发后予SLT，可获得与首次肝移植相当的长期存活率。关于SLT手术指征及手术时机的选择，多数中心参照Milan标准［25-27］，也有部分中心参照UCSF标准或杭州标准等［31-32］。虽然SLT在复发性肝癌治疗上具有明显的优势，但只有满足手术适应证和手术时机的病人才能从中获益，受到供肝短缺的限制，有些病人在等待过程中肿瘤进展而失去肝移植机会，制约了该方法的开展。3局部消融治疗对于无法行手术治疗的复发性肝癌病人，局部消融治疗是延长病人生存时间的有效方法，包括射频消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、高强度聚焦超声消融（high-intensityfocusedultrasoundablation，HIFU）、冷冻疗法（cryotherapy，CRA）、经皮酒精注射（percutaneousethanolinjection，PEI）等，其中RFA在临床上的应用最广泛［33-36］。与手术相比，RFA具有创伤小、并发症发生率低、可重复性好等优势，适合于一部分无法行手术治疗的病人。关于复发性肝癌行RFA指征的选择，笔者认为可参照原发性肝癌病人的治疗标准［38］，主要为：（1）单发肿瘤，直径≤5cm，或多发肿瘤，数目≤3个，最大直径≤3cm。（2）无法切除或无法耐受手术。（3）无脉管癌栓或肿瘤侵犯邻近器官。（4）影像学评估有可操作的射频路径。当然，RFA也有其局限性，如果肿瘤距离邻近空腔器官5mm，或靠近胆管、胆囊、膈肌、肝包膜、肝门部、心脏、门静脉或肝静脉等高风险部位，则不适合行RFA治疗。文献报道，对于符合指征的复发性肝癌病人，RFA可获得令人满意的生存时间，甚至获得与再次手术切除相当的5年无瘤存活率和总存活率［34,37］；但也有研究发现，射频消融的疗效略差于手术治疗［26］。4TACE绝大多数病人在肝癌复发时，评估病情为多发病灶、肿瘤较大、肿瘤位置特殊（如邻近大血管或胆管）、预计二次肝切除后剩余肝体积不足等，无法接受根治性治疗。对于此类病人，TACE是一种有效的治疗方式。TACE是一种非根治性治疗手段，其疗效在理论上无法达到肝切除等方法的根治性效果，但在临床实践中发现，TACE治疗复发性肝癌可明显提高病人存活率，尤其适合于病灶较大、复杂性多发癌、无法手术治疗的病人［39-40］。Koh等［41］研究发现，对于肿瘤数目≤3个，最大直径≤5cm的复发性肝癌病人，TACE可获得与RFA类似的疗效。Facciorusso等［42］研究发现，约10%复发性肝癌病人在接受序贯TACE治疗后可获得肿瘤完全缓解。Jin等［43］研究发现，对于巴塞罗那（BCLC）分期0或A期的复发性肝癌病人，如首次手术切除时伴有微血管侵犯，复发时行TACE治疗较再次手术切除或RFA治疗可获得更好的总存活率，尤其适合于1年内复发的病人，而对无微血管侵犯的病人，复发时上述治疗方式在总存活率上差异无统计学意义。然而，近期Xiao等［44］的研究结果却得出了相反的结论，对于原发时伴微血管侵犯，BCLC分期0或A期的复发性肝癌病人，复发后接受再次手术切除或RFA治疗较接受TACE治疗者有更高的总存活率。笔者认为，其原因可能和病人的选择偏倚有关，不同研究项目纳入的病人在肝病背景、肿瘤细胞生物学特性、复发时间等因素上的偏倚都有可能影响其研究结果，有待后续更多研究结果进一步论证。以往认为门静脉癌栓是TACE的相对禁忌证，但近年的研究发现肝癌门静脉癌栓形成是一个缓慢的过程，期间有效的侧支循环形成可保证病人具有良好的代偿，因此，在一般情况允许时，也应积极行TACE治疗。Silva等［45］的Meta分析显示，对满足一定指征、合并门静脉癌栓的肝癌病人行TACE治疗安全可行，其1、3、5年总存活率分别为29%、4%、1%。5放射治疗以往曾认为肝癌是一种放射抵抗肿瘤，但这一观念正在改变，一些新的试验研究和临床观察结果表明肝癌对放射治疗存在敏感性［46］。目前，放射治疗已成为复发性肝癌一种重要的治疗手段。李波等［47］对34例复发性肝癌病人行射波刀治疗，术后1、2、3年总体存活率分别为91.2%、70.6%和44.1%，中位生存期达34个月，1、2、3年的无进展存活率分别为55.9%、38.2%、29.4%。Shen等［48］研究发现，对无法手术切除的中等大小（直径3~8cm）复发性肝癌行立体定向放疗（SBRT），与TACE治疗相比，具有更好的内野控制率和总生存期。Bae等［49］应用大分割放疗治疗复发性小肝癌，1、2年的总存活率分别为%、87.9%，35%的病人达到了肿瘤完全缓解。此外，质子束也被应用于肝癌治疗并显示出较好的疗效及安全性，有望进一步应用于复发性肝癌的治疗［50］。6全身治疗肝癌的全身治疗措施包括分子靶向治疗、全身化疗、免疫治疗、中药治疗、针对肝病的治疗以及其他最佳支持治疗等，为复发性肝癌的临床治疗开辟了新的途径，也是当前研究的热点，前景广阔。Kang等［51］研究发现，对肝移植后复发、无法行再次手术或局部治疗的病人，予索拉非尼治疗，与最佳支持治疗相比，中位生存时间明显延长（14.2个月vs.6.8个月，P=0.01）。近期，Iavarone等［52］发表了全球首个关于二线靶向药物瑞戈非尼治疗复发性肝癌的研究成果，回顾性分析了国际上多中心共28例病人的资料，均为肝移植后复发病人，首先予索拉非尼治疗，待疾病进展后改用瑞戈非尼继续治疗，结果显示，所有病人至少发生1项不良反应，最常见的Ⅲ~Ⅳ级不良反应为疲劳和皮肤反应，无肝脏排异现象；病人使用瑞戈非尼后，中位生存时间为12.9个月，按开始使用索拉非尼计算起始时间，中位生存时间达38.4个月。上述结果提示，靶向治疗在复发性肝癌的治疗中具有广阔的前景。对于全身化疗的选择，既往认为其疗效不佳，但Ravaioli等［53］研究发现，对17例肝移植后复发、无法再次手术的病人予卡培他滨口服化疗，与对照组的最佳支持治疗相比，中位生存时间显著延长（22个月vs.7个月，P0.01），达到了与文献报道应用索拉非尼治疗相似的疗效，同时未观察到严重并发症。肝癌免疫治疗包括免疫调节药物（如胸腺肽α1、干扰素α），免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂），肿瘤疫苗和细胞免疫治疗［54-56］。但这些方法对于复发性肝癌的疗效有待进一步评估。我国一项多中心随机对照研究结果显示，中药槐耳颗粒对预防肝癌根治性切除术后复发疗效显著［57］。目前，临床上也将槐耳颗粒用于复发性肝癌的治疗，期待相关研究结果的发表。此外，一些最佳支持治疗如改善肝功能、抗病毒治疗、改善营养及睡眠等，也可在一定程度上使病人受益。7综合治疗多学科综合治疗协作组（multi-disciplinarytreatment，MDT）是近年备受推崇的诊疗模式，也推动复发性肝癌的诊疗进入了多学科、多模式共存的时代，从过去各治疗方法单独应用的状态，转变为手术、肝移植、局部消融、TACE、放射治疗、全身化疗、靶向治疗等联合应用的新模式。研究证实，对于复发性肝癌，采用多学科联合治疗，相比单一方法治疗的模式，可优化肿瘤治疗效果、减少副反应，为病人带来更高的总体存活率，且大多数病人可耐受［58］。目前，MDT模式不仅为病人提供个体化的优化治疗，尽可能减少不良反应，提高肿瘤治疗效果，同时还可避免不必要的治疗。Peng等［59］通过倾向评分匹配，对照分析针对肿瘤直径≤5cm的复发性肝癌的两种治疗方案，一组行TACE联合RFA，另一组行再次手术切除，结果显示，TACE联合RFA组主要并发症的发生率更低、住院时间更短，两组在无瘤存活率及总存活率上差异无统计学意义。Chen等［60］回顾性分析肿瘤直径≤5cm的老年（≥70岁）复发性肝癌病人的治疗效果，一组行RFA联合经皮无水酒精注射（PEI），另一组行手术切除，结果显示，RFA联合PEI组非肿瘤相关的病死率、主要并发症的发生率更低，住院时间更短，并且获得与手术切除相似的无瘤存活率及总存活率。Peng等［61］研究发现，对于进展期的复发性肝癌病人，伴有门静脉癌栓、肝外转移或同时具有上述两种情况，联合TACE+RFA+索拉非尼治疗，相比单用索拉非尼治疗，并不增加毒副反应，但可以明显延长中位总生存时间（14个月vs.9个月，P0.）和肿瘤进展时间（7个月vs.4个月，P0.）。Tao等［62］研究发现，对于符合可再次手术的复发性肝癌病人，术前行TACE将增加术中出血量、延长手术时间，且并不改善无瘤存活率和总存活率，因而对于此类病人不推荐再次肝切除前行TACE治疗。综上所述，对于复发性肝癌治疗方式的选择，目前主要采用以手术为主导的综合治疗方案，肝切除术和SLT是根治性治疗手段，但后者受到供体器官短缺的限制而难以广泛开展；对于无法接受手术治疗的病人，局部消融、TACE、放射治疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗、中药、最佳支持治疗等措施是延缓肿瘤进展、延长病人生存期的有效手段。在临床实践中，针对不同疗法适应证的选择非常关键，需综合评估病人初发肿瘤的病理特点，初次治疗方法，复发时间，复发肿瘤的位置、数量、大小，病人肝功能情况、全身状况，医疗机构技术特点，病人意愿等多方面因素，选择最佳治疗手段。提倡开展MDT讨论，为病人制定个体化最佳治疗方案，多学科联合治疗可优化肿瘤治疗效果、减少副反应，为病人带来更好的生存获益。
（参考文献略）（-09-10收稿）版权声明
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