作者：李妍陆伦根（上海交通医院消化科）
导读慢性肝损伤时，肝星状细胞（HSC）与肝实质细胞、Kupffer细胞、肝窦内皮细胞等多种细胞相互作用，共同介导肝纤维化进程。
肝纤维化是多种病因所致慢性肝损伤后的修复反应，病程迁延而可逆，若无积极有效干预措施可进展为肝硬化，进而引发肝衰竭、肝性脑病、胃食管静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症，给患者造成极大痛苦和死亡风险，同时也给社会带来了巨大经济负担。因此，肝纤维化的早期诊断和有效干预尤为重要，其确诊有赖于肝纤维化分子基础的研究。
肝纤维化的本质是慢性肝损伤与修复的动态过程。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化发生、进展过程中的关键环节。HSC位于窦周间隙内，因伸出数个星状胞突包绕肝血窦而得名。正常情况下HSC呈静息状态，主要发挥调节维生素A代谢储存、调节肝窦血流等生理功能。
慢性肝损伤时，受损的肝实质细胞以及肝窦内皮细胞、Kupffer细胞释放大量细胞因子，包括血小板衍生生长因子、转化生长因子（TGF）、表皮生长因子等，激活HSC。活化的HSC聚集于受损部位，转变为肌成纤维样细胞表型，分泌大量量细胞外基质（ECM），启动肝纤维化进程；活化的HSC还可分泌大量细胞因子，通过旁分泌途径刺激上述细胞，使其进一步活化，发挥各自相应生理功能；同时还可自分泌一系列细胞因子形成正反馈，进一步促进HSC自身活化、增殖、迁移、分泌大量ECM，加快肝纤维化进程。活化的HSC还可收缩压迫肝窦，进而改变肝脏微循环。门静脉成纤维细胞、肝小叶中央静脉肌成纤维样细胞、骨髓干细胞来源的肌成纤维细胞等多种肌成纤维细胞也有类似生理学行为，共同参与推动这一过程。
生理状况下，肝窦内皮细胞可抑制HSC活化；肝损伤状态下，肝脏发生微血管重构，毛细血管化的肝窦内皮细胞不再抑制HSC活化。巨噬细胞在肝纤维化进程中是一把“双刃剑”，其各亚群在肝纤维化进程中作用迥异，可能与不同细胞因子作用相关。
氧化应激是肝纤维化进程中一个重要参与因素，可诱导细胞凋亡，启动慢性炎症应答及纤维化进程。生理状态下，细胞内及组织内活性氧（ROS)水平相对稳定，通过介导一系列信号转导通路、调节相关基因表达，维持机体细胞稳态；慢性炎症、损伤愈合及组织纤维化等病理状态下发生氧化应激，受损或活化的细胞释放大量ROS，Ⅰ型前胶原、单核细胞趋化蛋白1及基质金属蛋白酶抑制剂1等基因表达上调，启动肝纤维化进程。
此外，神经内分泌因素对肝纤维化进程也有明显影响。动物实验表明，去交感神经支配可明显缓解肝纤维化程度。有研究显示，针对不同肝纤维化动物模型，包括胆总管结扎、酒精诱导以及四氯化碳诱导在内，非选择性β肾上腺素受体阻断剂卡维地洛可明显减轻其肝纤维化程度。
近年来，病因特异性的肝纤维化分子机制受到广泛重视。对于慢性丙型肝炎患者，HCV感染可能直接激活HSC而启动肝纤维化进程。非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化进展可能与患者瘦素水平提高及瘦素介导的HSC激活通路有关。以上提示，病因学治疗在肝纤维化综合治疗中的重要意义。
来源：李妍,陆伦根.肝纤维化的分子基础与临床诊治现状[J].临床肝胆病杂志,,34(1):12-15.
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