陈雅娜黄立翻译赵双平校对
摘要：脓毒性休克合并急性肾损伤(AKI)的患者有着较高的死亡率，但启动持续肾脏替代治疗(CRRT)的合适时机存在争议。我们回顾性研究了年7月至年4月之间重症监护病房(ICU)的名合并AKI的脓毒性休克患者。采用Cox比例风险回归模型、受试者工作特征曲线和Kaplan-Meier生存分析，根据ICU死亡率比较AKI发病至CRRT启动的时间。出ICU时，死亡率为50.6%(n=80)。非幸存者启动CRRT的时间比幸存者长(危险比1.;95%置信区间[CI]1.-1.;P=0.)。从AKI发病到CRRT启动，ICU死亡率的截点时间为16.5小时(曲线下面积0.;95%CI0.-0.;P0.)。AKI发病后超过16.5小时启动CRRT的患者的累积死亡率明显高于在16.5小时内启动CRRT的患者(log-rank检验,P0.)。必须考虑多种临床情况来确定这些患者CRRT启动的最佳时机。AKI发病后的16.5小时内密切观察并启动CRRT可能有助于提高生存率。
在重症患者中，脓毒性休克合并AKI占重症监护病房(ICU)中AKI患者40%以上。其中大约70%的AKI患者需要肾脏替代治疗(RRT)，其住院死亡率超过60%。
众所周知，RRT可以提高ICU生存率，因为它通过调节乳酸清除、未测量阴离子、磷酸盐和氯离子的水平来纠正代谢性酸中毒。在脓毒性休克患者中，RRT除了传统的肾功能替代作用外，还有其他作用。在脓毒性休克患者中调节免疫反应并维持血流动力学稳定，改善生存率，此外，众所周知的是连续RRT(CRRT)比间歇性血液透析(IHD)更有效。然而，考虑到RRT相关的潜在并发症，在合并AKI的脓毒性休克患者中启动CRRT的最佳时机仍存在争议。
之前大多数关于CRRT启动时间的前瞻性随机对照试验都是在普通的非外科ICU患者中进行的。然而，与ICU中观察到的其他临床情况相比，脓毒性休克通常是危及生命的，很难将这些病情严重程度不同的患者的研究结果应用于脓毒性休克的患者。在相同的条件下，关于脓毒性休克患者，大多数研究是回顾性的，已经进行的少数前瞻性研究局限于病情严重程度较低的患者。
根据AKI的肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)临床实践指南，AKI的定义是明确的。然而，RRT的启动时间，是指“当液体、电解质和酸碱平衡存在危及生命的变化时”；此外，当我们在临床实践中启动RRT时，建议考虑“可以用RRT改变的情况和实验室检测趋势，而不是单一的BUN（血尿素氮）和单独的肌酐阈值。因此，CRRT启动的“最佳时间”的概念没有明确共识，CRRT启动的“早”和“晚”术语在以往研究中被广泛定义；肾功能不全的临床表现和并发症的发展，肌力药物的需求和血尿素氮(BUN)水平在一些患者中是没有差别的。
我们从以下实践和基本问题开始我们的研究。从AKI发病到CRRT启动时间如何影响脓毒性休克患者的生存率？合并AKI的脓毒性休克患者何时是启动CRRT的最佳时间？因此，在本研究中，我们分析了从AKI发病至CRRT启动期间与ICU死亡率的关系，并试图提出CRRT的合适时机以提高合并AKI的脓毒性休克患者的生存率。
结果
研究人群的基线特征。本研究纳入名患者，ICU死亡率为50.6%(80名患者)。入住ICU时的基线人口统计学特征如表1所示。与幸存者相比，非幸存者有更高的SOFA评分(幸存者与[vs.]非幸存者;10vs.12,P=0.)，急性生理和慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)(25vs.28;P=0.)，简化急性生理评分Ⅱ(SAPSⅡ)(47vs.54,P=0.)。两组间年龄、性别、体质指数和共病等方面无明显统计差异。两组间感染来源也无明显统计差异(P=0.)。然而，尿道感染(17名患者[21.8%]vs.5名患者[6.3%])在幸存者中更常见，然而呼吸道感染(26名患者[33.3%]vs.41名患者[51.2%])在非幸存者中更常见。与幸存者相比，非幸存者有更低的平均动脉压(MAP)(73mmHgvs.63mmHg,P=0.)，更低的白蛋白水平(2.5g/dLvs.2.3g/dL,P=0.)，和更高的总胆红素水平(1.0mg/dLvs.1.9mg/dL,P=0.)。然而，白细胞(WBC)计数(16×/μLvs.13×/μL,P=0.)和降钙素原水平(.65ng/mLvs.5.10ng/mL,P=0.)在幸存者中高于非幸存者。幸存者和非幸存者之间钠离子水平有明显统计学差异(mmol/Lvs.mmol/L,P=0.)，但均在正常范围内(参考值，-mmol/L)。
肾功能的比较。AKI发生时、ICU入住时以及CRRT启动时，肾功能参数的比较如表2所示。AKI发病时，幸存者的BUN水平(50.0mg/dLvs.40.5mg/dL,P=0.)，血清肌酐(SCr)水平(2.54mg/dLvs.1.88mg/dL,P=0.)和钾离子水平(4.7mmol/Lvs.4.4mmol/L,P=0.)高于非幸存者。幸存者的肾小球滤过率估计值(eGFR)(24mL/min/1.73m2vs.31mL/min/1.73m2,P=0.)低于非幸存者。然而，上述参数在ICU入住时和CRRT启动时没有显示出统计学差异。AKI发生时，乳酸水平无统计学意义，但是与幸存者相比，非幸存者入住ICU时(幸存者与[vs.]非幸存者;3.4mmol/Lvs.9.7mmol/L,P0.)和启动CRRT时(4.3mmol/Lvs.7.5mmol/L,P=0.)乳酸水平更高。仅在入住ICU时(幸存者与[vs.]非幸存者;7.vs.7.,P0.)非幸存者的动脉血气分析中测得的pH值明显低于幸存者。
从AKI到CRRT启动的时间比较显示，幸存者比非幸存者更早接受CRRT(9小时vs.26小时，P0.)。然而，在幸存者与非幸存者之间CRRT的持续时间无明显统计学差异(分别为78小时和67小时;P=0.)。
在合并AKI的脓毒性休克患者中CRRT启动的最佳时机。根据Cox比例风险分析比较ICU死亡率的风险因素如表3所示。在未经调整的分析中，在AKI时，更低的BUN水平(风险比[HR],0.;95%CI,0.-0.;P=0.)和SCr水平(HR,0.;95%CI,0.-0.;P=0.)似乎与ICU死亡率相关，但在校正分析中这一发现没有统计学意义。入住ICU时更高的SOFA评分(HR,1.;95%CI,1.-1.;P=0.)，APACHEⅡ评分(HR,1.;95%CI,1.-1.;P=0.)和SAPSⅡ评分(HR,1.;95%CI,1.-1.;P0.)被发现与ICU死亡率升高有关，在调整分析中SOFA评分也有显著差异(HR,1.;95%CI,1.-1.;P=0.)。CRRT启动时使用机械通气(HR,4.;95%CI,1.-9.;P0.)和较高的乳酸水平(HR,1.;95%CI,1.-1.;P0.)也被发现与ICU死亡率升高有关，但是入住ICU时低MAP(HR,0.;95%CI,0.-0.;P=0.)仅在未经调整的分析中有统计意义。从AKI至CRRT启动的间隔时间越长，ICU死亡率越高(HR,1.;95%CI,1.-1.;P0.)，但应用CRRT的持续时间并不是ICU死亡率的危险因素。
早期和晚期启动CRRT患者的死亡率。对于ICU死亡率从AKI到CRRT启动的间隔时间的受试者工作特征(AUROC)曲线下面积为0.(95%CI,0.-0.;P0.)。最佳间隔时间的截点值为小于16.5小时(灵敏度0.，特异度0.)，如图1所示。
采用Kaplan-Meier曲线比较16.5小时内和16.5小时后启动CRRT的患者28、60和90天的总体死亡率(图3)。16.5小时后启动CRRT组的28天死亡率为70.8%(46/65名患者)，并且16.5小时内启动CRRT的患者的28天死亡率超过40.7%(38/93名患者)(log-rank检验,P0.;HR2.;95%CI,1.-3.)。60天累积死亡率(log-rank检验，P0.;HR2.;95%CI,1.-3.)和90天累积死亡率(log-rank检验，P0.;HR2.;95%CI,1.-3.)两组也有统计学意义。
讨论
肾衰竭与重症患者的高死亡率相关，尤其是脓毒性休克患者。几项试验已经确定预测肾功能下降和改善临床预后的方法。最近，一种使用机器倚靠的新方法，被研究用来开发AKI的预测算法。然而，必须考虑各种各样的临床情况，在某些情况下，肾功能障碍进展迅速，因此早期预测肾功能下降仍不容易。因此，在适当的时间进行合适的干预措施是改善合并肾衰竭的脓毒性休克患者的住院预后更重要的因素。
在重症患者中，器官衰竭与死亡率有关，并且众所周知，AKI患者的RRT可以改善临床进程。尤其在脓毒性休克患者中，RRT在调节免疫反应和影响炎症介质的循环水平方面发挥着额外作用，这不同于其他主要需要肾功能替代的患者。并且众所周知CRRT比IHD更有效，且血流动力学更稳定。
然而，在KDIGO指南中，RRT的启动时间被描述为“当有危及生命的变化出现时启动”，在临床上试图启动CRRT时，由于医生需要考虑各种各样的情况，因此更模棱两可。因此，已经进行了许多关于CRRT启动相关的时间和变量研究。在前瞻性研究中，预先设定了CRRT早期和晚期启动的时间限制，在两个随机组别中观察到了包括生存率在内的不同预后。然而，由于干预时间限制相关的伦理问题，有生命威胁的患者被排除，并且CRRT启动的时间限制不够长。由于脓毒性休克的患者病情严重，在一定时间内的干预会影响生存率，这不是一种合适的方式。
在本研究中，我们回顾性评估了医疗记录，根据KDIGO定义确定了AKI发生的时间。针对死亡率，这一临床上最重要的预后，我们比较了从AKI至CRRT启动的间隔时间，在一开始没有设置时间限制时寻找最佳时间点。即使患者入住ICU，不是由于脓毒性休克应用CRRT的病例也被排除在研究之外。
大约2年有名患者入住医疗ICU，其中名纳入我们的研究。我们的研究人群包括严重脓毒性休克的患者，他们并不是简单地出现AKI，而且也需要CRRT。他们的严重程度如SOFA、APACHEⅡ和SAPSⅡ评分如表1所示。出乎意料的是，AKI发生时的肾功能、白细胞计数和降钙素原水平，这些表明感染严重程度的指标，在幸存者中更高，但ICU死亡率的HR（风险比）没有统计学上的升高。然而，从AKI至CRRT启动的间隔时间和机械通气的使用在两组间存在差异。AKI后启动CRRT的时间非幸存者比幸存者更长，并且非幸存者比幸存者使用机械通气设备更频繁。HR也被证实明显升高ICU死亡率，提示从AKI发病至CRRT启动的间隔时间是ICU死亡率的独立危险因素。只有患者不同意不复苏(DNR)的指令并且在治疗过程中坚定而自信才会被纳入研究；两组的CRRT持续时间足够长，且患者没有明显的危险因素。
根据预后两组间的感染原因略有不同。尿路感染幸存者较非幸存者更常见，然而呼吸道感染非幸存者较幸存者更常见，虽然这没有统计学差异。我们慎重建议在合并尿路感染的脓毒性休克患者中临床医生的随访和评估肾功能的下降更仔细，并且在这些患者中早期启动CRRT。CKD5期，是RRT的适应症，当选择研究人群时这是一项排除标准，根据生存率（表1），在CKD作为一种共患疾病的历史中没有统计学差异。
在脓毒性休克的患者中，RRT被认为可以通过纠正酸中毒和炎症介质来提高生存率。然而，对于生存获益关于透析模式和开始干预治疗的最佳时间仍存在争议。根据我们的研究结果，我们认为在16.5小时内启动CRRT可以提高脓毒性休克患者的生存率。然而，许多以前的ICU患者的前瞻性研究发现，早期CRRT没有提高这些患者的生存率。早期CRRT与生存率升高相关的结论主要由回顾性研究证明。也许，在前瞻性研究中，CRRT早期和晚期的间隔时间不够长来来影响ICU死亡率。
大多数研究已经证明，对于生存获益合适的CRRT启动时间通常在AKI发生的24小时内，但是范围从8小时到18天不等。在此，我们使用受试者工作特征曲线分析了间隔时间来预测ICU死亡率。启动CRRT的最佳时间是在AKI发生后的16.5小时内。当比较28天、60天和90天的总体死亡率时，在AKI发病后的16.5小时内启动CRRT组也有明显的生存获益。
参与这项研究的患者的疾病严重程度很高，因为他们是脓毒性休克患者，并且与之前的前瞻性研究相比这是这项研究的优势之一。这一16.5小时位于灰色地带，在最近的两项前瞻性研究中[肾损伤的人工肾启动(AKIKI)试验(4小时内[vs.]直到72小时)和重症监护病房早期与延迟启动透析(IDEAL-ICU)试验(12小时内[vs.]48小时后)]的早期以及晚期应用方案中均没有被包括。由于前瞻性研究的性质，有生命威胁情况的患者必须被排除。几乎没有研究评估脓毒性休克患者；然而，研究的对象大多数包括所有入住ICU的患者，所以患者的严重程度不高。因此，很难将这些结果直接应用于临床实践中严重程度相对较高的脓毒性休克的患者。
根据AKI的KDIGO临床实践指南，不同于AKI的定义，RRT的启动时间没有明确定义；因此，均是基于临床判断。因此，区别早期和晚期CRRT的概念是根据作者来任意武断定义的，由于前瞻性研究的伦理问题，从AKI至RRT的时间间隔不够长。因此，尽管早期启动CRRT可能会对生存率产生积极影响，但很难建议启动CRRT的合适时间。在本回顾性研究中，在比较之前我们没有指定区分早期和晚期CRRT的概念，并且在没有干预措施的时间限制相关的伦理问题上比较了AKI至CRRT启动的间隔时间。因此，我们确信通过我们的研究发现所建议的CRRT启动的最佳时机与早期CRRT的定义一致，并且可以广泛应用于脓毒性休克患者的各种各样的临床情况。此外，从AKI至CRRT启动的实际截点时间需要前瞻性验证研究。对此，我们在补充表1中列出了ICU死亡率的每一截点时间的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和精确度。即使在截点值的24小时后，Kaplan-Meier曲线也显示出两组间的差异。(补充图1)因此，我们希望未来的研究人员使用从16小时至24小时的截点时间继续进行预期验证。但是最后，实际的截点时间应该由未来的每位研究人员决定。
然而，这项研究有几个局限性。首先，众所周知RRT可以提高合并AKI的脓毒性休克患者的生存率，但是需要比较CRRT和IHD哪个更优。
启动CRRT的时间不能仅根据几个变量确定；因此，需要考虑各种各样的临床情况。在此，我们试图确定可以应用于各种各样临床情况的合适时机，特别是脓毒性休克。我们建议在治疗合并AKI的脓毒性休克患者时仔细观察，并且如果可能的话，CRRT应该在AKI发病后的16.5小时内启动来帮助提高生存率。
方法
研究设计和患者人群。本研究为单中心、回顾性队列研究，研究方案经Severance医院的机构审查委员会(IRB)批准(IRB编号：4--)，并按照《赫尔辛基宣言》执行。患者个人数据存储为加密文件，只有经过授权的研究人员才能访问个人医疗记录以保护患者的隐私。由于该研究在设计上是回顾性的，所以知情同意被放弃。
我们分析了从年7月至年5月在医院入住内科ICU并接受CRRT的年龄≥18岁的患者。名患者入住内科ICU，其中名患者不同意DNR命令并接受CRRT。名患者被排除：以前接受过透析的患者(n=65)；诊断有慢性肾脏疾病(CKD)5期的患者，是RRT的适应症，但没有开始透析(n=2)；由于肝功能恶化乳酸水平升高的肝功能衰竭患者(n=11)；由于电解质失衡、容量控制、尿毒症并发症和酸碱平衡，不是因为脓毒性休克而接受CRRT的患者(n=12)；脓毒症而无休克状态的患者(n=40)。最后，名因脓毒性休克启动CRRT的患者被纳入研究，根据ICU死亡率评估了从AKI至CRRT启动的间隔时间(图2)。
变量和定义。为了确定AKI的发病时间，我们回顾了患者的医疗记录来确定CRRT开始前测量的SCr和尿量改变。基于KDIGO临床实践指南的AKI定义诊断AKI。AKI被定义为下列任意一条：48小时内SCr水平升高≥0.3mg/dL(≥26.5μmol/L)；已知或推断最近的7天内出现SCr水平升高≥1.5倍基线水平；或6小时尿量下降＜0.5mL/kg/h。如果患者存在AKI而没有基线SCr水平，可以使用肾脏疾病的饮食改变(MDRD)研究方程式估计，假设基线eGFR是75mL/min每1.73m2=×(SCr)-1.×(年龄)-0.×(女性0.)×(黑人患者1.)。作为肾功能参数，在CRRT启动时使用MDRD方程式、慢性肾脏疾病流行病学协作(CKD-EPI)肌酐方程式和CKD-EPI胱抑素C方程式计算SCr和eGFR；此外，还记录了中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和胱抑素C水平。
当每小时记录尿量时，将6小时尿量下降0.5mL/kg/h的时间点定义为AKI发生的时间。否则，根据实验室结果假定SCr水平升高≥0.3mg/dL或≥1.5倍基线水平的时间点。在启动CRRT和入住ICU时的24小时内测量其他参数的值。
根据第三次脓毒症和脓毒性休克定义的国际共识定义脓毒性休克。当顺序器官衰竭评估(SOFA)评分中至少有2分的急性变化与疑似感染相关时，诊断为败血症。脓毒症休克是脓毒症的一个子集，诊断需要满足以下标准:脓毒症状态和血管加压治疗的要求，以增加平均动脉压(MAP)65mmHg，增加乳酸水平2mmol/L(18mg/dL)，尽管有足够的液体复苏。
临床结果
我们通过将研究人群和目标设置得尽可能接近上述定义和标准来进行研究。首先，根据公认的KDIGO准则，我们确定了AKI发生的时间，然后计算了CRRT启动的时间。
以ICU病死率为主要指标，应用AUROC曲线分析最佳间隔时间。在用AUROC曲线确定截止时间后，我们将患者分为两组，一组在16.5小时内开始CRRT，另一组在16.5小时后开始CRRT，之前没有明确区分CRRT早期和晚期的时间点。第二个结果是比较两组在28天、60天和90天的总死亡率。
统计分析
采用描述性统计方法比较研究对象的基线人口学特征。分类变量用百分数表示，连续变量用四分位数范围的中值表示，用Mann-Whitney检验分析。Cox比例危险分析确定与ICU死亡率相关的变量。采用Kaplan-Meier分析比较早期和晚期CRRT启动患者28、60和90天的总死亡率。采用双尾95%置信区间(CI)，p值0.05为显著性。所有统计分析均使用SPSS统计软件第23版(IBMCorp.，Armonk,NY,USA)进行。
数据可用性
本研究中生成或分析的所有数据均包含在本文中。
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