一、肝胆生化 （一）肝脏的代谢功能1.糖代谢：糖原合成、分解，糖异生2.蛋白质代谢：合成血浆蛋白质（清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等）、合成尿素3.脂类代谢：合成胆固醇、甘油三酯、磷脂；合成LDL、HDL、LCAT；分解甘油三酯和脂肪酸，合成酮体4.维生素代谢 储存多种维生素：如维生素A、B、D、E、K及B12等。 直接参与Vit的代谢转化：无活性形式→活性形式。如胡萝卜素转变成维生素A，维生素D3在C25位上羟化，维生素PP合成NAD＋和NADP＋，维生素B1合成TPP等过程均在肝内进行。5.激素灭活：肝是激素降解的主要部位。
（二）肝脏的生物转化功能1.概念：机体对内生及外来非营养物质进行代谢的过程，即为生物转化，主要在肝脏进行。2.意义：使脂溶性极强的物质增加水溶性，有利于代谢产物、药物、毒物等从肾脏和胆道排出。3.过程：两相反应。 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应（与葡萄糖醛酸等结合）
（三）胆汁酸代谢 胆汁酸由胆固醇转化生成，存在于胆汁中。1.分类： （1）初级胆汁酸：肝细胞内合成，主要成分有胆酸、鹅脱氧胆酸。 （2）次级胆汁酸：初级胆汁酸经肠内细菌分解作用而成，主要成分有脱氧胆酸、少量石胆酸及微量的熊脱氧胆酸。2.胆汁酸功能：在脂肪的吸收、转运、分泌和调节胆固醇代谢方面起重要作用。3.胆汁酸的肠肝循环
（四）胆红素代谢与黄疸1.胆红素代谢血中运输：主要以胆红素-白蛋白复合物的形式存在和运输。（不能被肾小球滤过） 肝内代谢：肝对胆红素的摄取、转化及排泄（1）摄取：肝细胞内有Y蛋白和Z蛋白两种色素受体蛋白。Y蛋白是肝细胞主要的胆红素转运蛋白，Z蛋白对长链脂肪酸具有很强的亲和力。Y、Z蛋白与进入胞质的胆红素结合，并将它运至内质网。 （2）转化：水溶性↑，毒性↓。 在滑面内质网上进行，在葡萄糖醛酸转移酶的催化下，胆红素被转化为单、双葡萄糖醛酸结合胆红素，形成水溶性的结合胆红素（可通过肾脏）。 （3）排泄：结合胆红素随胆汁排泄至肠道。 肠内变化：胆红素在肠道菌的作用下大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，还原成尿胆原。在肠管下段接触空气后被氧化成尿胆素，随粪便排出。一部分胆素原可被肠黏膜重吸收进入门静脉，其中大部分以原形再排入胆管，小部分经体循环随尿排出。
2.黄疸： 当各种原因导致血液中游离胆红素或结合胆红素升高时，可导致黄疸。根据机制分成三类：（1）溶血性黄疸：来源增多。血中游离胆红素浓度明显升高，尿胆原升高,尿中胆红素阴性。 （2）阻塞性黄疸：排泄受阻。血中结合胆红素明显升高，尿胆原降低，尿胆红素阳性。 （3）肝细胞性黄疸：处理障碍。血中两种胆红素都升高，尿胆原正常或升高，尿胆红素阳性。
例题 有关生物转化叙述错误的是： A.主要在肝脏进行 B.主要在肾脏进行 C.第一相反应包括氧化、还原、水解 D.第二相反应是结合反应 E.使脂溶性极强的物质增加水溶性有利于排出
『正确答案』B
二、肝胆疾病的检查 （一）酶学检查方法学评价及临床意义1.血清转氨酶及其同工酶测定：用于检测肝细胞损伤程度的主要是丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。 （1）概况①ALT：肝脏＞肾脏＞心脏＞骨骼肌等。 肝细胞中ALT活性约比血清高倍，因此即使1%的肝细胞损伤，就足以使血液中ALT活性升高1倍。②AST：心脏＞肝脏＞骨骼肌和肾脏等。肝细胞中60%的AST位于线粒体，40%位于胞质。AST有两种同工酶：即c-AST、m-AST。 （2）参考值：ALT＜40U/L（37℃）（酶速率法）AST＜45U/L（37℃）（酶速率法）AST/ALT：1.15左右
（3）临床意义：ALT和AST均属于肝细胞内非特异性功能酶，生理情况下血清转氨酶活性很低。1）急性病毒性肝炎：ALT虽不特异，但最敏感。①急性病毒性肝炎，早期ALT升高，出现黄疸后ALT急剧升高，至黄疸极期，ALT迅速下降。②部分无黄疸型肝炎患者早期ALT升高不明显，长期留于较高水平，持续数月或数年而转为慢性肝炎。③轻型无黄疸型肝炎常常只有一过性ALT升高，很快恢复正常。急性肝炎恢复期AST先于ALT恢复正常。 重症肝炎早期，ALT明显增高，随病情恶化，大量肝细胞坏死，致血中ALT下降，甚至在正常范围内，但此时胆红素却进行性升高，呈现“酶胆分离”现象，预后极差。 在急性肝炎时肝细胞轻度损害，血中ALT升高程度大于AST，AST/ALT比值降低；如损害严重，线粒体受到破坏，血清m-AST才升高，故m-AST升高是肝细胞坏死的指征。
2）慢性肝炎和脂肪肝：慢性迁延型肝炎ALT、AST轻度上升，一般不超过参考值的3倍。当病变累及线粒体时AST升高程度可超过ALT。 慢性活动型肝炎，ALT多数升高至参考值3～5倍以上，且长期维持在较高水平。如伴有肝坏死时ALT可升高到参考值10倍以上。 脂肪肝，ALT可持续轻度升高并伴有高脂血症。3）肝硬化：肝硬化代偿期患者血清ALT可轻度增高或正常，失代偿期ALT可持续升高。 胆汁淤积性肝硬化ALT活性较高可与黄疸平行，AST升高不及ALT显著。4）原发性肝癌：ALT可正常或轻中度升高，提示可能并发肝坏死，预后严重。5）胆管疾病：胆管梗阻时，ALT中度升高，梗阻缓解后1～2周即可恢复正常。6）其他疾病：ALT广泛存在于各组织中，机体器官有实质性损害时，ALT均可增高。若ALT单项增高，需要结合病情综合分析。7）m-AST的意义：m-AST可协助判断肝实质损害的严重程度。当急性肝炎病变严重累及线粒体时，AST/ALT比值升高，此时应注意是否发展为慢性肝炎。肝硬化时可达2.0。在Reye综合征、妊娠脂肪肝、心肌梗死、做导管肝动脉栓塞术后，m-AST也可升高。
2.碱性磷酸酶（ALP）及其同工酶： 血清中的ALP主要来源于肝脏、骨骼、少部分来自小肠和妊娠期胎盘组织，肾脏也有极少量。 等位基因型分为非组织特异型、胎盘型和肠型。非组织特异型ALP分布于肝脏、骨骼、肾脏等组织器官。琼脂糖凝胶电泳可将ALP分为6种同工酶（ALP1～ALP6）：ALP1是细胞膜组分和ALP2的复合物；ALP2来自肝脏；ALP3来自骨骼；ALP4来自妊娠期胎盘；ALP5来自小肠；ALP6是IgG和ALP2的复合物。 参考值：成人40～U/L（37℃）。（酶动力学法）
临床意义： （1）ALP的生理性增高：与年龄、妊娠有关。 （2）肝胆管梗阻的疾患：血清ALP水平可增高。（3）肝炎或肝硬化时：ALP可轻度增高。（4）原发或继发肝癌：ALP明显升高。ALP持续轻度升高应考虑肝有无占位性病变。 （5）骨骼系统病变：血清ALP可有不同程度的升高。 （6）其他疾病：甲状旁腺功能亢进、高维生素D血症、肢端肥大症等，血中ALP均升高。碱性磷酸酶同工酶的检测对肝外阻塞性黄疸及肝内胆汁淤积性黄疸，原发与继发性肝癌具有鉴别意义。ALP1升高可见于肝外胆管梗阻，如转移性肝癌、肝脓肿、肝淤血等并可伴有ALP2的升高。而肝内胆管梗阻所致胆汁淤积，如原发性肝癌及急性黄疸性肝炎患者则以ALP2的增高为主，ALP1相对减少。
3.γ-谷氨酰转肽酶（GGT）测定：GGT在体内分布较广。血清中的GGT主要来自肝脏，少量来自肾脏、胰腺。 参考值：男:11～50U/L；女:7～32U/L（酶动力法） 临床意义：（1）病毒性肝炎：血清GGT轻度升高。（2）原发性或转移性肝癌：血中GGT明显增高，反映肝内占位性病变；还可观察乳腺癌、早期直肠癌、睾丸癌的患者是否有肝转移。 （3）梗阻性黄疸：GGT是胆汁淤积、胆管梗阻最敏感酶。GGT活性与阻塞的时间和程度相关。 （4）急、慢性酒精性肝炎。 （5）肝硬化：代偿期GGT多正常，失代偿期可升高。 （6）其他：系统性红斑狼疮、单核细胞增多症等患者血清GGT均可轻度增高。 （7）某些药物能使血中GGT活性升高，如：抗癫痫药（扑米酮）、镇静药（巴比妥）、对乙酰氨基酚或其他能诱导肝微粒体生物转化系统的药物均可致GGT升高。4.假性胆碱酯酶测定（PCHE）:PCHE是一种糖蛋白，由肝脏合成，存在于血清或血浆中。此酶将胆碱酯水解为胆碱和有机酸，临床上即根据其水解产物多少测算出PCHE的活性。 参考值：成人：～U/ml（37℃） 临床意义： （1）肝脏疾病：在病情严重的肝炎患者中，其PCHE降低与肝病变程度成正比，与血清白蛋白平行。 慢性肝炎、肝硬化、肝癌时如PCHE持续降低则提示预后不良；肝功能不全时PCHE明显降低。 （2）口服雌激素或避孕药时，血清PCHE可略降低。 （3）遗传性血清PCHE异常病、营养不良、有机磷中毒、血清PCHE均降低。 （4）肾脏疾病（排泄障碍）、肥胖、脂肪肝、甲亢和遗传性高PCHE血症者，血清PCHE水平均可升高。
5.5’-核苷酸酶（5’-NT）测定：连续监测法 广泛分布于各组织，如肝、胆、肠、脑、心等。是诊断肝肿瘤及消化道肿瘤非常灵敏的酶学指标，能提高AFP阴性肝癌的检出率。6.α-L-岩藻糖苷酶（AFU）：速率法检测AFU为溶酶体酸性水解酶，广泛分布于人体组织（肝、脑、肺、白细胞等）细胞溶酶体中。AFU是原发性肝癌的诊断标志物。7.单胺氧化酶（MAO）： 一种含铜的酶，分布于肝、肾、胰、心脏等器官，肝中MAO来源于线粒体。 检测方法：比色法、荧光法和生物发光法。 参考值：12～40U/ml 临床意义：常用MAO活性测定观察肝脏纤维化的程度。
（二）胆红素的检测及临床意义1.胆红素的分类 （1）基于化学反应的分类：直接/间接胆红素。
项目
游离胆红素
结合胆红素
别名
间接胆红素、血胆红素
直接胆红素、肝胆红素
与葡萄糖醛酸结合
未结合
结合
与重氮试剂反应
慢或间接反应
迅速直接反应
水中溶解度
小
大
经肾随尿排出
不能
能
对脑的毒性作用
大
无
（2）高效液相色谱法分类：①α组分胆红素：即未结合胆红素。血中蛋白非结合型胆红素（MB）增加可发生胆红素脑病，即核黄疸；②β组分胆红素：即单葡萄糖醛酸结合胆红素；③γ组分胆红素：即双葡萄糖醛酸结合胆红素；④δ组分胆红素：即结合胆红素和白蛋白以共价键结合者，这一部分可与重氮试剂呈直接反应。总胆红素＝未结合胆红素＋单、双葡萄糖醛酸结合胆红素＋δ组分胆红素
2.血清总胆红素测定：偶氮反应方法 （1）原理：血清胆红素可在加速剂（甲醇、咖啡因）作用下，与重氮试剂反应生成偶氮胆红素，出现颜色反应，颜色的深浅与胆红素的浓度成正比。 （2）参考值：成人3.4～17.1μmol/L （3）临床意义：①判断有无黄疸。②根据血清胆红素分类，判断黄疸类型。
3.血清结合胆红素与非结合胆红素测定： （1）原理：血清与重氮试剂混合后，在规定时间所测定的胆红素，相当于直接胆红素含量，总胆红素减去直接胆红素的值即为间接胆红素。该方法反应时间不同，结果相差很大。 （2）参考值： 直接胆红素：0～6.8μmol/L（0～0.4mg/dL） 间接胆红素：1.7～10.2μmol/L（0.1～0.8mg/dL） （3）临床意义：①当血清总胆红素水平升高时，可根据结合胆红素/总胆红素来协助鉴别黄疸的类型。 肝细胞黄疸时结合胆红素/总胆红素的比值常为40%～60%；梗阻性黄疸时比值常＞60%。②δ-胆红素的半寿期约21d，在正常人血清中测不出来，在梗阻性黄疸、溶血性黄疸时，含量增高。在疾病的恢复期，总胆红素下降，δ-胆红素相对增高。
三种类型黄疸的实验室鉴别诊断
类型
血液
尿液
粪便颜色
未结合胆红素
结合胆红素
胆红素
胆素原
正常
有
无或极微
阴性
阳性
棕黄色
溶血性黄疸
显著增加
正常或微增
阴性
显著增加
加深
肝细胞性黄疸
增加
增加
阳性
不定
变浅
梗阻性黄疸
不变或微增
显著增加
强阳性
减少或消失
变浅或陶土色
4.胆汁酸测定的方法学评价及临床意义：血清总胆汁酸（TBA）测定是肝疾病的一个敏感指标。目前推荐检测血清总胆汁酸的方法是循环酶法。 （1）原理： （2）参考值：4.9±2.38μmol/L， 餐后2hTBA为（8.22±2.91）μmol/L （3）临床意义：①急性肝炎：血清胆汁酸水平升高。②慢性活动性肝炎：血清胆汁酸水平升高。③胆汁淤积综合征：血中胆汁酸升高。胆酸/鹅脱氧胆酸比值可作为肝胆阻塞性疾病与肝实质细胞性疾病的鉴别指标。胆道阻塞时，CA/CDCA＞1；肝实质细胞损伤时，CA/CDCA＜1。
（三）肝纤维化标志物测定及临床意义 肝细胞和其间质细胞可分别分泌以下物质促进肝纤维化发生。①肝细胞分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原，蛋白多糖等；②贮脂细胞分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，蛋白多糖，层粘连蛋白；③血窦内皮细胞分泌Ⅳ型胶原，纤维连接蛋白；④Kupffer细胞分泌胶原酶。
1.Ⅲ型前胶原肽与Ⅳ型胶原： （1）概况：正常肝脏胶原含量相对较少，主要是Ⅰ和Ⅲ型，占总胶原的72%，Ⅳ型胶原大约9%。 肝细胞及间质细胞产生的Ⅲ前胶原经肽酶切下两端的非螺旋球形伸展部即为前胶原肽而游离入血，测定血中Ⅲ型前胶原肽能反映肝细胞胶原合成量。肝脏受损后Ⅳ型胶原合成增多，慢性活动性肝炎多伴有进行性肝纤维化。 （2）临床意义：Ⅳ型胶原：临床主要用于观察肝硬化的指标，其浓度基本可以反映肝纤维化的程度。急性肝炎时，Ⅳ型胶原浓度无明显增加；慢性活动性肝炎、肝硬化、肝细胞癌患者血清Ⅳ型胶原浓度依次增加。Ⅲ型前胶原肽：晚期肝硬化患者相对早期肝硬化患者血中Ⅲ型前胶原N末端肽反而低，提示肝硬化晚期Ⅲ型胶原合成率降低。
2.层粘连蛋白（LN）： （1）概况：层粘连蛋白又称板层素，它存在于各组织的基底膜，是非胶原性糖蛋白。肝纤维化时层粘连蛋白与Ⅳ型胶原一起构成基底膜的主要成分。 （2）临床意义：①急性肝炎：LN浓度无明显变化。②肝硬化、肝细胞癌患者血清LN浓度明显升高。故联合检测血清透明质酸、Ⅳ型胶原对判断肝纤维化程度具有重要的意义。
3.透明质酸（HA）： （1）概况：HA由成纤维细胞和间质细胞合成，经淋巴系统入血，主要在肝内代谢，所以HA变化指标可反映肝脏病变及肝纤维化的程度。 （2）临床意义：①肝纤维化、肝硬化患者血清中HA含量明显升高。②结缔组织疾病：全身性硬皮病、类风湿关节炎、自发性骨髓纤维化等患者血清透明质酸升高。③某些遗传性疾病：如Werner综合征等。
（四）肝性脑病时的生化变化及血氨测定 氨是有毒的，正常情况下氨主要在肝脏生成尿素排出体外。1.肝性脑病的生化机制： （1）氨中毒学说：肝功能不全时，血氨的来源增多或去路减少，引起血氨升高。高浓度的血氨通过干扰脑组织的能量代谢，对神经细胞膜的抑制作用，以及对神经递质的影响从而出现脑功能障碍而导致昏迷。 （2）假神经递质学说：肝功能不全时，假性神经递质如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺使神经突触部位的冲动传递发生障碍，引起神经系统功能障碍而导致昏迷。 （3）氨基酸不平衡与肝性脑病：在严重肝功能损伤和有门腔静脉短路条件下，血中支链氨基酸浓度明显降低，芳香族氨基酸明显增高，当大量芳香族氨基酸进入脑细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制去甲肾上腺素合成，最终导致肝性昏迷。 （4）γ-氨基丁酸（GABA）学说：肝功能衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，造成中枢神经系统功能抑制。
2.血氨测定： （1）干化学直接显色测定法：在床旁取静脉血2ml，用Berthelot试剂（酚-次氯酸盐）显色，参照标准，计算氨的含量。如果严格掌握实验条件，本法分析结果能满足临床要求。 （2）谷氨酸脱氢酶速率法：血浆中的氨在足量的α-酮戊二酸和NADPH存在时，经谷氨酸脱氢酶作用生成谷氨酸，并消耗NADPH，NADPH的下降速率与血浆氨浓度成正比。血氨酶法测定重复性差，多不采用。 （3）血氨的“真值”问题：血浆中氨含量很低；血浆中的谷氨酰胺和多肽易水解释放出氨；红细胞内氨较血浆高2.8倍，故血标本久置会使血浆氨含量急骤增高；分析过程受氨污染的机会也较多。
例题 临床上用于诊断肝脏疾病的酶，哪组检测最恰当 A.CK，GGT，ALP，AMY B.ALT，AST，ALP，GGT C.AMY，LDH，GGT，CK D.ACP，AST，ALT，LDH E.ChE，AST，ACP，CK
『正确答案』B
例题 关于溶血性黄疸的正确叙述是 A.血中结合胆红素增多，尿中胆红素试验阳性 B.血中结合胆红素增多，尿中尿胆原增多 C.血中未结合胆红素增多，尿中尿胆原增多 D.血中未结合胆红素增多，尿中胆红素试验阳性 E.血中结合胆红素增多，尿中胆红素试验阴性
『正确答案』C
例题 下列不属于肝脏纤维化的诊断指标的是 A.Ⅲ型前胶原肽 B.Ⅳ型胶原 C.透明质酸 D.层粘连蛋白（LN） E.干扰素
『正确答案』E
三、肝细胞损伤时的其他有关检查及临床意义1.蛋白质代谢异常的检查及临床意义： （1）血清总蛋白（TP）和清蛋白、球蛋白比值测定：TP的定量检测：双缩脲比色法；白蛋白定量检测：溴甲酚绿法，从TP中减白蛋白量，即为球蛋白含量。 参考值： 血清总蛋白：60～82g/L 白蛋白：35～52g/L，球蛋白:20～30g/L，A/G:1.0～2.0:1 临床意义：①急性肝损伤早期,清蛋白可正常或轻度下降、球蛋白轻度升高、TP和A/G均可正常。亚急性重症肝炎早期多数TP为明显下降，而γ-球蛋白增加；晚期发生肝坏死，TP明显下降。②慢性肝病，如慢性肝炎、肝硬化、肝癌等，常见清蛋白减少和球蛋白（主要是γ-球蛋白）增加，A/G比值下降。随病情加重而出现A/G比值倒置，此时提示肝功能严重损害。③肝外疾病
（2）血清蛋白电泳： 电泳后由正极到负极依次为：清蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白β-球蛋白和γ-球蛋白五个区带。 参考值：琼脂糖法：白蛋白48%～64%，α1-球蛋白2.5%～5.4%，α2-球蛋白8.3%～14%，β-球蛋白8.7%～15%，γ-球蛋白12%～15% 临床意义：肝炎、肝硬化、肝癌、肝外疾患。 血清白蛋白减少与γ-球蛋白增加是肝病患者血清蛋白电泳的共同特征。 （3）血清前清蛋白测定（PA）：PA可反映肝合成蛋白质的功能，因半寿期短，比清蛋白和转铁蛋白更为敏感。 参考值：～mg/L。 临床意义：PA是肝功能损害的敏感指标，早期肝炎患者的血清PA可降低；慢性活动性肝炎、肝硬化、肝癌、阻塞性黄疸患者、营养不良、慢性感染、晚期恶性肿瘤血清PA均降低。
2.糖代谢异常的检查：肝功能严重损伤时，血中葡萄糖浓度可出现一时性升高。3.脂代谢异常的检查4.各种急、慢性肝病时综合考虑应选择的试验及其临床意义。 肝脏疾病检查项目选择原则如下：（1）怀疑急性肝炎：可选择ALT、AST、胆汁酸、前清蛋白、血清总胆红素和肝炎病毒标志物。 （2）怀疑慢性肝炎：可选择ALT、AST、ALP、GGT、胆汁酸、血清总胆红素和结合胆红素、血清总蛋白、A/G比值及肝炎病毒标志物。 （3）怀疑原发性肝癌：除检查一般肝功能外，应加查AFP、ALP、GGT、LDH。 （4）怀疑肝纤维化或肝硬化：除查ALT、AST、ALP、GGT、A/G、MAO等外，应查Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、透明质酸。
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